Νιρματρελβίρη και Ριτοναβίρη

Η νιρματρελβίρη είναι ένας πεπτιδομιμητικός αναστολέας της κύριας πρωτεάσης του SARS-CoV-2 (Mpro), η οποία αναφέρεται επίσης ως 3C-like πρωτεάση (3CLpro) ή nsp5 πρωτεάση. Η αναστολή της πρωτεάσης Mpro του SARS-CoV-2 την καθιστά μη-αποτελεσματική στην επεξεργασία πρόδρομων πολυπρωτεϊνικών ενώσεων, γεγονός που οδηγεί σε αποτροπή του ιικού πολλαπλασιασμού.

Η ριτοναβίρη αναστέλλει τον διαμεσολαβούμενο από το CYP3A μεταβολισμό της νιρματρελβίρης, παρέχοντας συνεπώς αυξημένες συγκεντρώσεις της νιρματρελβίρης στο πλάσμα.

Αντι-ιική δραστικότητα

Η νιρματρελβίρη παρουσίασε αντι-ιική δραστικότητα έναντι της λοίμωξης από SARS-CoV-2 των κυττάρων dNHBE, μιας κύριας ανθρώπινης επιθηλιακής κυτταρικής σειράς πνευμονικών κυψελίδων (τιμή EC₅₀ 61,8 nM και τιμή EC₉₀ 181 nM) μετά από έκθεση 3 ημερών στο φάρμακο. Η νιρματρελβίρη είχε αντι-ιική δραστικότητα σε κυτταρικές καλλιέργειες (με τιμές EC₅₀ στο χαμηλό νανομοριακό εύρος ≤3πλάσιες σε σχέση με το USA-WA1/2020) έναντι απομονωμένων στελεχών SARS-CoV-2 που ανήκουν στις παραλλαγές Άλφα (B.1.1.7), Γάμμα (P.1), Δέλτα (B.1.617.2), Λάμδα (C.37), Μu (Β.1.621) και Όμικρον (B.1.1.529). Η παραλλαγή Βήτα (B.1.351) ήταν η λιγότερο ευαίσθητη παραλλαγή που εξετάστηκε, με περίπου 3.3 φορές μειωμένη ευαισθησία σε σχέση με το απομονωμένο στέλεχος USA-WA1/2020.

Αντοχή

Επί του παρόντος δεν υπάρχουν πληροφορίες για την αντι-ιική αντοχή στη νιρματρελβίρη αναφορικά με τον SARS-CoV-2.Μελέτες για την εκτίμηση της επαγωγής αντοχής στη νιρματρελβίρη με τον SARS-CoV-2 σε κυτταρική καλλιέργεια και κλινικές μελέτες δεν έχουν ολοκληρωθεί. Είναι διαθέσιμη μόνο in vitro μελέτη εκτίμησης της επαγωγής αντοχής με την πρωτεάση Mpro του ιού της ηπατίτιδας των ποντικών (ΜHV). Η μελέτη έδειξε μείωση 4,4 έως 5 φορές της ευαισθησίας της νιρματρελβίρης σε μεταλλαγμένους ιούς με 5 μεταλλάξεις (Pro55Leu, Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) στην πρωτεάση MHV-Mpro μετά από 10 διαδοχικές κυτταρικές ανακαλλιέργειες. Η σημασία αυτού του ευρήματος για τον SARS-CoV-2 δεν είναι γνωστή.

Η φαρμακοκινητική του συνδυασμού νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης έχει μελετηθεί σε υγιείς συμμετέχοντες.

Η ριτοναβίρη χορηγείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής μαζί με τη νιρματρελβίρη, οδηγώντας σε υψηλότερες συστημικές συγκεντρώσεις της νιρματρελβίρης.

Κατά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg και 500 mg/100 mg δύο φορές ημερησίως, η αύξηση της συστημικής έκθεσης σε σταθερή κατάσταση φαίνεται να είναι μικρότερη από την αντίστοιχη ανάλογη σύμφωνα με τη δόση. Με τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων επί 10 ημέρες επιτεύχθηκε σταθερή κατάσταση κατά την Ημέρα 2, με περίπου 2πλάσια συσσώρευση. Οι συστημικές εκθέσεις κατά την Ημέρα 5 ήταν παρόμοιες με αυτές την Ημέρα 10 σε όλες τις δόσεις.

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης νιρματρελβίρης 300 mg/ριτοναβίρης 100 mg, η γεωμετρική μέση συγκέντρωση C_max της νιρματρελβίρης και η AUC_inf σε σταθερή κατάσταση ήταν 2,21 µg/mL και 23,01 µg*hr/mL, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως τη C_max (T_max) ήταν 3,00 ώρες. Ο αριθμητικός μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης αποβολής ήταν 6,1 ώρες.

Μετά την από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης νιρματρελβίρης 300 mg/ριτοναβίρης 100 mg, η γεωμετρική μέση συγκέντρωση C_max της ριτοναβίρης και το AUC_inf ήταν 0,36 µg/mL και 3,60 µg*hr/mL, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος έως τη C_max (T_max) ήταν 3,98 ώρες. Ο αριθμητικός μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης αποβολής ήταν 6,1 ώρες.

Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση από του στόματος

Η χορήγηση δόσης με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αύξησε μετρίως την έκθεση στη νιρματρελβίρη (περίπου 15% αύξηση της μέσης C_max και 1,6% αύξηση της μέσης AUC_last) σε σχέση με τις συνθήκες νηστείας μετά τη χορήγηση ενός σκευάσματος εναιωρήματος της νιρματρελβίρης συγχορηγούμενης με δισκία ριτοναβίρης.

Κατανομή

Η δέσμευση της νιρματρελβίρης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 69%.

Η δέσμευση της ριτοναβίρης στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 98-99%.

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro που αξιολόγησαν τη νιρματρελβίρη χωρίς συγχορήγηση ριτοναβίρης υποδηλώνουν ότι η νιρματρελβίρη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Η νιρματρελβίρη δεν αναστέλλει αναστρέψιμα το CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ή CYP1A2 in vitro σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η νιρματρελβίρη δεν είναι ούτε επαγωγέας ούτε υπόστρωμα άλλων ενζύμων του CYP πέραν του CYP3A του οποίου ο συνδυασμός νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη είναι αναστολέας. Η χορήγηση της νιρματρελβίρης με ριτοναβίρη αναστέλλει τον μεταβολισμό της νιρματρελβίρης. Στο πλάσμα, η μόνη σχετιζόμενη με το φαρμακευτικό προϊόν ουσία που παρατηρήθηκε ήταν η αμετάβλητη νιρματρελβίρη. Ήσσονες οξειδωτικοί μεταβολίτες παρατηρήθηκαν στα κόπρανα και στα ούρα.

Μελέτες in vitro με χρήση ανθρώπινων ηπατικών μικροσωμάτων κατέδειξαν ότι το κυτόχρωμα P450 3A (CYP3A) είναι η κύρια ισομορφή που εμπλέκεται στον μεταβολισμό της ριτοναβίρης, αν και το CYP2D6 συμβάλλει επίσης στον σχηματισμό του μεταβολίτη οξείδωσης M-2.

Χαμηλές δόσεις ριτοναβίρης έχουν καταδείξει σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική άλλων αναστολέων πρωτεάσης (και άλλων προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4), και άλλοι αναστολείς πρωτεάσης μπορεί να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική της ριτοναβίρης.

Αποβολή

Η κύρια οδός αποβολής της νιρματρελβίρης όταν χορηγήθηκε με ριτοναβίρη ήταν η νεφρική απέκκριση του άθικτου φαρμακευτικού προϊόντος. Περίπου 49,6% και 35,3% της χορηγούμενης δόσης νιρματρελβίρης 300 mg ανακτήθηκε στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα. Η νιρματρελβίρη ήταν η κύρια ουσία που σχετιζόταν με το φάρμακο μεταξύ των απεκκρινόμενων ουσιών, ενώ μικρές ποσότητες μεταβολιτών προέρχονταν από αντιδράσεις υδρόλυσης. Στο πλάσμα, η μόνη σχετιζόμενη με το φάρμακο ουσία που μπορούσε να ποσοτικοποιηθεί ήταν η αμετάβλητη νιρματρελβίρη.

Μελέτες σε ανθρώπους με ραδιοσημασμένη ριτοναβίρη κατέδειξαν ότι η αποβολή της ριτοναβίρης γίνεται κυρίως μέσω του ήπατος και των χοληφόρων. Περίπου το 86% της ραδιοσεσημασμένης ουσίας ανακτήθηκε από τα κόπρανα, μέρος του οποίου αναμένεται να είναι μη απορροφηθείσα ριτοναβίρη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η φαρμακοκινητική του συνδυασμού νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη με βάση την ηλικία και το φύλο δεν έχει αξιολογηθεί.

Φυλετικές ή εθνικές ομάδες

Η συστημική έκθεση σε Ιάπωνες συμμετέχοντες ήταν αριθμητικά χαμηλότερη, αλλά όχι κλινικά σημαντικά διαφορετική από εκείνη των Δυτικών συμμετεχόντων.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες χωρίς νεφρική δυσλειτουργία, η C_max και το AUC της νιρματρελβίρης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία ήταν 30% και 24% υψηλότερα, σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ήταν 38% και 87% υψηλότερα και σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν 48% και 204% υψηλότερα, αντίστοιχα.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες χωρίς ηπατική δυσλειτουργία, η ΦΚ της νιρματρελβίρης σε συμμετέχοντες με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν διέφερε σημαντικά. Το προσαρμοσμένο γεωμετρικό μέσο ποσοστό (90% CI) του AUC_inf και της C_max της νιρματρελβίρης κατά τη σύγκριση της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας (υπό εξέταση ομάδα) με τη φυσιολογική ηπατική λειτουργία (ομάδα αναφοράς) ήταν 98,78% (70,65%, 138,12%) και 101,96% (74,20%, 140,11%), αντίστοιχα.

Ο συνδυασμός νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Μελέτες αλληλεπίδρασης που διενεργήθηκαν με τον συνδυασμό νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη

Το CYP3A4 ήταν ο κύριος παράγοντας του οξειδωτικού μεταβολισμού της νιρματρελβίρης, όταν η νιρματρελβίρη εξετάστηκε μόνο του σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα. Η ριτοναβίρη είναι ένας αναστολέας του CYP3A και αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της νιρματρελβίρης και άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A. Παρότι συγχορηγείται με ριτοναβίρη ως φαρμακοκινητικό ενισχυτή, υπάρχει η δυνατότητα για τους ισχυρούς αναστολείς και επαγωγείς να μεταβάλλουν τη φαρμακοκινητική της νιρματρελβίρης.

Η νιρματρελβίρη δεν παρουσιάζει αναστρέψιμη αναστολή των CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ή CYP1A2 in vitro σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Τα αποτελέσματα in vitro μελέτης κατέδειξαν ότι η νιρματρελβίρη μπορεί να είναι επαγωγέας των CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 και CYP2C9. Η κλινική σημασία δεν είναι γνωστή. Με βάση in vitro δεδομένα, υπάρχει μικρό ενδεχόμενο αναστολής των BCRP, MATE2K, OAT1,OAT3, OATP1B3 και OCT2 από τη νιρματρελβίρη. Υπάρχει ενδεχόμενο αναστολής των MDR1, MATE1, OCT1 και OATP1B1 από τη νιρματρελβίρη σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις.

Δεν έχουν διενεργηθεί μη-κλινικές μελέτες ασφάλειας με τη νιρματρελβίρη σε συνδυασμό με ριτοναβίρη.

Νιρματρελβίρη

Μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας δεν αποκάλυψαν κίνδυνο λόγω της νιρματρελβίρης. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε μελέτες γονιμότητας και εμβρυϊκής ανάπτυξης σε αρουραίους. Μια μελέτη σε κυοφορούντα κουνέλια έδειξε ανεπιθύμητη μείωση του σωματικού βάρους του εμβρύου, απουσία σημαντικής μητρικής τοξικότητας. Η συστηματική έκθεση (AUC₂₄) σε κουνέλια στη μέγιστη δόση χωρίς ανεπιθύμητες επιδράσεις στο σωματικό βάρος του εμβρύου εκτιμήθηκε ότι είναι περίπου 3 φορές υψηλότερη από την έκθεση στον άνθρωπο στη συνιστώμενη θεραπευτική δόση του συνδυασμού νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης.

Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες καρκινογένεσης με τη νιρματρελβίρη.

Ριτοναβίρη

Οι μελέτες τοξικότητας με επαναλαμβανόμενες δόσεις ριτοναβίρης σε ζώα προσδιόρισαν ως κύρια όργανα-στόχους το ήπαρ, τον αμφιβληστροειδή, τον θυρεοειδή αδένα και τους νεφρούς. Οι ηπατικές αλλαγές αφορούσαν ηπατοκυτταρικά, χολικά και φαγοκυτταρικά στοιχεία και συνοδεύονταν από αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων. Παρατηρήθηκε υπερπλασία του μελαγχρωματικού επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς και εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς σε όλες τις μελέτες σε τρωκτικά που διεξήχθησαν με τη ριτοναβίρη, τα οποία όμως δεν έχουν παρατηρηθεί σε σκύλους. Στοιχεία μεγάλης μεγέθυνσης υποδηλώνουν ότι αυτές οι αλλαγές στον αμφιβληστροειδή μπορεί να οφείλονται σε φωσφολιπίδωση. Ωστόσο, οι κλινικές δοκιμές δεν αποκάλυψαν ενδείξεις οφθαλμικών αλλαγών στον άνθρωπο οι οποίες προκαλούνται από το φάρμακο. Όλες οι μεταβολές του θυρεοειδούς ήταν αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της ριτοναβίρης. Η κλινική έρευνα σε ανθρώπους δεν αποκάλυψε κάποια κλινικά σημαντική μεταβολή στις δοκιμασίες θυρεοειδικής λειτουργίας.

Σε αρουραίους σημειώθηκαν νεφρικές μεταβολές που περιλαμβάνουν σωληναριακή εκφύλιση, χρόνια φλεγμονή και πρωτεϊνουρία και θεωρείται ότι οφείλονται σε αυθόρμητη νόσο ειδική για το συγκεκριμένο είδος. Επιπλέον, σε κλινικές δοκιμές δεν σημειώθηκαν κλινικά σημαντικές νεφρικές ανωμαλίες.

Μελέτες γονοτοξικότητας δεν αποκάλυψαν κίνδυνο λόγω της ριτοναβίρης. Μακροχρόνιες μελέτες καρκινογένεσης της ριτοναβίρης σε ποντίκια και αρουραίους αποκάλυψαν καρκινογόνο δυναμικό ειδικά για αυτά τα είδη, αλλά δεν θεωρούνται σχετικές για τον άνθρωπο. Η ριτοναβίρη δεν είχε επιδράσεις στη γονιμότητα των αρουραίων. Η τοξικότητα στην ανάπτυξη που παρατηρήθηκε σε αρουραίους (εμβρυϊκή θνησιμότητα, μειωμένο σωματικό βάρος εμβρύου, καθυστερήσεις οστεοποίησης και σπλαχνικές μεταβολές, συμπεριλαμβανομένης της καθυστερημένης καθόδου των όρχεων) παρουσιάστηκε κυρίως σε δοσολογία τοξική για τη μητέρα. Τοξικότητα στην ανάπτυξη σε κουνέλια (εμβρυϊκή θνησιμότητα, μειωμένος αριθμός απογόνων και μειωμένο βάρος εμβρύων) παρουσιάστηκε σε τοξική για τη μητέρα δοσολογία.