Νιρματρελβίρη και Ριτοναβίρη

Η νιρματρελβίρη και η ριτοναβίρη είναι υποστρώματα του CYP3A. Η έναρξη φαρμακευτικών προϊόντων που αναστέλλουν ή επάγουν το CYP3A ενδέχεται να αυξήσει ή να μειώσει τις συγκεντρώσεις του συνδυασμού νιρματρελβίρης με ριτοναβίρη, αντίστοιχα.

Οι αλληλεπιδράσεις αυτές μπορεί να οδηγήσουν σε:

• Κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, που ενδέχεται να οδηγήσουν σε σοβαρά, απειλητικά για τη ζωή ή θανατηφόρα συμβάντα από μεγαλύτερες εκθέσεις των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων.
• Κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από μεγαλύτερες εκθέσεις στο συνδυασμό νιρματρελβίρης με ριτοναβίρη.
• Απώλεια της θεραπευτικής επίδρασης του συνδυασμού νιρματρελβίρης με ριτοναβίρη και πιθανή ανάπτυξη ιολογικής αντοχής.

Ο συνδυασμός νιρματρελβίρης με ριτοναβίρη είναι ένας αναστολέας του CYP3A και μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται εκτενώς από το CYP3A και έχουν υψηλό μεταβολισμό πρώτης διόδου φαίνεται να είναι τα πιο επιρρεπή σε μεγάλες αυξήσεις της έκθεσης όταν συγχορηγούνται με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη. Συνεπώς, η συγχορήγηση νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης αντενδείκνυται με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A και για τα οποία οι αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σχετίζονται με σοβαρά ή/και απειλητικά για τη ζωή συμβάντα.

Η έναρξη χορήγησης του του συνδυασμού νιρματρελβίρης με ριτοναβίρη, ενός αναστολέα του CYP3A, σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A ή η έναρξη χορήγησης φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν τον συνδυασμό νιρματρελβίρης με ριτοναβίρη, ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A.

Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥30 έως <60 mL/min), η δόση θα πρέπει να μειωθεί σε νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη 150 mg/100 mg, κάθε 12 ώρες για 5 ημέρες ώστε να αποφευχθεί η υπερ-έκθεση (αυτή η προσαρμογή δόσης δεν έχει δοκιμαστεί κλινικά).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ESRD). Με βάση φαρμακοκινητικά δεδομένα, η χρήση του συνδυασμού νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα μπορούσε να οδηγήσει σε υπερ-έκθεση με ενδεχόμενη τοξικότητα. Δεν θα μπορούσε να γίνει σύσταση αναφορικά με την προσαρμογή της δόσης σε αυτό το στάδιο εν αναμονή εξειδικευμένης διερεύνησης. Συνεπώς, ο συνδυασμός νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 mL/min, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ESRD υπό αιμοκάθαρση).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά και κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Συνεπώς ο συνδυασμός νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max: ↑ Απαλουταμίδη

Κλινικές παρατηρήσεις: Η απαλουταμίδη είναι ένας μέτριος έως ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στο συνδυασμό νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη και δυνητική απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης. Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις της απαλουταμίδης στον ορό μπορεί να αυξηθούν κατά τη συγχορήγηση με ριτοναβίρη, με αποτέλεσμα ενδεχόμενη εμφάνιση σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων, συμπεριλαμβανομένης της επιληπτικής κρίσης. Η ταυτόχρονη χρήση νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης με απαλουταμίδη δεν συνίσταται.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ριτοναβίρη έχουν παρουσιαστεί αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών, κλινική ηπατίτιδα και ίκτερος. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση του συνδυασμού νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη σε ασθενείς με προϋπάρχουσες ηπατικές παθήσεις, διαταραχές των ηπατικών ενζύμων ή ηπατίτιδα.

Επειδή η νιρματρελβίρη συγχορηγείται με ριτοναβίρη, ενδέχεται να υπάρχει κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής του HIV-1 στους αναστολείς πρωτεάσης του HIV σε άτομα με μη ελεγχόμενη ή αδιάγνωστη λοίμωξη από HIV-1.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του συνδυασμού νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης σε έγκυες γυναίκες.

Δεν υπήρξε επίδραση που σχετίζονταν με τη νιρματρελβίρη στη μορφολογία του εμβρύου ή στη βιωσιμότητα του εμβρύου σε οποιαδήποτε από τις δόσεις που εξετάστηκαν σε μελέτες εμβρυϊκής αναπτυξιακής τοξικότητας σε αρουραίους ή κουνέλια αν και παρατηρήθηκαν μειωμένα εμβρυϊκά σωματικά βάρη σε κουνέλια.

Σε ένα μεγάλο αριθμό γυναικών που εκτέθηκαν σε ριτοναβίρη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν υποδεικνύεται αύξηση του ποσοστού των συγγενών ανωμαλιών σε σύγκριση με τα ποσοστά που παρατηρούνται σε συστήματα επιτήρησης συγγενών ανωμαλιών στον πληθυσμό.

Δεδομένα σε ζώα με χορήγηση ριτοναβίρης κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα.

Ο συνδυασμός νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης εκτός εάν η κλινική συνθήκη απαιτεί θεραπεία με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του συνδυασμού νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης σε γυναίκες που θηλάζουν.

Δεν είναι γνωστό εάν η νιρματρελβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο ή ζωικό γάλα, και οι επιδράσεις του στο νεογνό/βρέφος που θηλάζει ή οι επιδράσεις του στην παραγωγή γάλακτος είναι επίσης άγνωστες. Σε περιορισμένα δημοσιευμένα δεδομένα αναφέρεται ότι η ριτοναβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με τις επιδράσεις της ριτοναβίρης στο νεογνό/βρέφος που θηλάζει ή στην παραγωγή γάλακτος. Ο κίνδυνος για το νεογνό/βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και ως προληπτικό μέτρο για 7 ημέρες μετά τη συμπλήρωση της θεραπείας με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του συνδυασμού νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης σε έγκυες γυναίκες που να παρέχουν πληροφορίες για τον σχετιζόμενο με το φάρμακο κίνδυνο ανεπιθύμητων εκβάσεων στην ανάπτυξη. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να αποφύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τον συνδυασμό νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη και ως προληπτικό μέτρο για 7 ημέρες μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Η χρήση της ριτοναβίρης μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των συνδυασμένων ορμονικών αντισυλληπτικών. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική εναλλακτική μέθοδο αντισύλληψης ή μια πρόσθετη μέθοδο αντισύλληψης φραγμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη και μέχρι έναν έμμηνο κύκλο μετά τη διακοπή του συνδυασμού νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπους σχετικά με την επίδραση του συνδυασμού νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης ή μόνο της ριτοναβίρης στη γονιμότητα. Τόσο η νιρματρελβίρη όσο και η ριτοναβίρη, οι οποίες εξετάστηκαν ξεχωριστά, δεν είχαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε αρουραίους.

Ο συνδυασμός νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης αναμένεται να μην επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νιρματρελβίρη 300 mg / ριτοναβίρη 100 mg κάθε 12 ώρες επί 5 ημέρες και κατά τη διάρκεια 34 ημερών μετά την τελευταία δόση ήταν δυσγευσία (5,6%), διάρροια (3,1%), κεφαλαλγία (1,4%) και έμετος (1,1%).

Σύνοψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1000), μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα).