Νιρματρελβίρη και Ριτοναβίρη

Ο συνδυασμός νιρματρελβίρης με ριτοναβίρη ενδείκνυται για τη θεραπεία της νόσου του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) σε ενήλικες για τους οποίους δεν απαιτείται συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου και οι οποίοι έχουν αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης σε σοβαρή νόσο COVID-19.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Κλινικές παρατηρήσεις: Φυτικά σκευάσματα που περιέχουν St. John’s Wort (Hypericum perforatum) εξαιτίας του κινδύνου μειωμένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα και μειωμένων κλινικών επιδράσεων της νιρματρελβίρης και της ριτοναβίρης, και συνεπώς η ταυτόχρονη χρήση με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη αντενδείκνυται.

Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A, όπου οι σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις του συνδυασμού νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης στο πλάσμα μπορεί να σχετίζονται με το ενδεχόμενο απώλειας της ιολογικής ανταπόκρισης και πιθανή αντοχή.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max: ↑ Αλφουζοσίνη

Κλινικές παρατηρήσεις: Αυξημένες συγκεντρώσεις αλφουζοσίνης στο πλάσμα μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρή υπόταση και συνεπώς αντενδείκνυται.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max:

↑ Αμιωδαρόνη
↑ Βεπριδίλ
↑ Δρονεδαρόνη
↑ Ενκαϊνίδ
↑ Φλεκαϊνίδη
↑ Προπαφαινόνη
↑ Κινιδίνη

Κλινικές παρατηρήσεις: Η συγχορήγηση ριτοναβίρης είναι πιθανόν να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις αμιωδαρόνης, βεπριδίλης, δρονεδαρόνης, ενκαϊνίδης, φλεκαϊνίδης, προπαφαινόνης και κινιδίνης στο πλάσμα και συνεπώς αντενδείκνυται.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max:

↑ Αστεμιζόλη
↑ Τερφεναδίνη

Κλινικές παρατηρήσεις: Αυξημένες συγκεντρώσεις αστεμιζόλης και τερφεναδίνης στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση του κινδύνου σοβαρών αρρυθμιών από αυτούς τους παράγοντες και συνεπώς η ταυτόχρονη χρήση με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη αντενδείκνυται.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max:

↑ Αβαναφίλη (13 φορές, 2,4 φορές)

↑ Σιλντεναφίλη (11 φορές, 4 φορές)

↑ Βαρντεναφίλη (49 φορές, 13 φορές)

Κλινικές παρατηρήσεις:

Η ταυτόχρονη χρήση αβαναφίλης με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη αντενδείκνυται.

Η ταυτόχρονη χρήση σιλντεναφίλης για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με ριτοναβίρη, χορηγούμενη σε δόση είτε αντιρετροϊκού παράγοντα είτε φαρμακοκινητικού ενισχυτή, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή και σε καμία περίπτωση δεν θα πρέπει οι δόσεις της σιλντεναφίλης να υπερβαίνουν τα 25 mg σε 48 ώρες. Η ταυτόχρονη χρήση σιλντεναφίλης με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη αντενδείκνυται σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση.

Η ταυτόχρονη χρήση βαρντεναφίλης με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη αντενδείκνυται.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Κλινικές παρατηρήσεις: Η καρβαμαζεπίνη, η φαινοβαρβιτάλη και η φαινυτοΐνη είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στη νιρματρελβίρη και στη ριτοναβίρη και ενδεχόμενη απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης. Η ταυτόχρονη χρήση καρβαμαζεπίνης φαινοβαρβιτάλης και φαινυτοΐνης με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη αντενδείκνυται.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max: ↑ Σισαπρίδη

Κλινικές παρατηρήσεις: Αυξημένες συγκεντρώσεις σισαπρίδης στο πλάσμα. Συνεπώς, αύξηση του κινδύνου σοβαρών αρρυθμιών από αυτόν τον παράγοντα και συνεπώς η ταυτόχρονη χρήση με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη αντενδείκνυται.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max:

↑ Κλοραζεπάτη, διαζεπάμη, εσταζολάμη, φλουραζεπάμη

↑ Aπό στόματος και παρεντερική μιδαζολάμη

↑ Τριαζολάμη (>20 φορές, 87%)

Κλινικές παρατηρήσεις:

Η συγχορήγηση με ριτοναβίρη είναι πιθανό να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις κλοραζεπάτης, διαζεπάμης, εσταζολάμης και φλουραζεπάμης στο πλάσμα και συνεπώς αντενδείκνυται.

Η μιδαζολάμη μεταβολίζεται εκτενώς από το CYP3A4. Η συγχορήγηση με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη μπορεί να προκαλέσει μια μεγάλη αύξηση στη συγκέντρωση της μιδαζολάμης. Οι συγκεντρώσεις της μιδαζολάμης στο πλάσμα αναμένεται να είναι σημαντικά υψηλότερες όταν η μιδαζολάμη χορηγείται από του στόματος. Συνεπώς, ο συνδυασμός νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με από του στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη, ενώ θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση του με παρεντερικά χορηγούμενη μιδαζολάμη. Δεδομένα από την ταυτόχρονη χρήση μιδαζολάμης παρεντερικά με άλλους αναστολείς πρωτεασών υποδηλώνουν μια πιθανή 3 έως 4πλάσια αύξηση των επιπέδων της μιδαζολάμης στο πλάσμα. Εάν ο συνδυασμός νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη συγχορηγείται με παρεντερικά χορηγούμενη μιδαζολάμη, αυτό θα πρέπει να γίνεται σε μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) ή παρόμοιο περιβάλλον που διασφαλίζει στενή κλινική παρακολούθηση και κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση σε περίπτωση αναπνευστικής καταστολής ή/και παρατεταμένης καταστολής. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δοσολογίας της μιδαζολάμης, ειδικά εάν χορηγούνται περισσότερες από μία δόσεις μιδαζολάμης.

Η συγχορήγηση με ριτοναβίρη είναι πιθανό να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις τριαζολάμης στο πλάσμα και συνεπώς αντενδείκνυται.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max: ↑ Κολχικίνη

Κλινικές παρατηρήσεις: Οι συγκεντρώσεις της κολχικίνης αναμένεται να αυξηθούν κατά τη συγχορήγηση με ριτοναβίρη. Έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κολχικίνη και ριτοναβίρη (αναστολή CYP3A4 και P-gp). Η ταυτόχρονη χρήση κολχικίνης με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη αντενδείκνυται.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max:

↑ Διυδροεργοταμίνη
↑ Εργονοβίνη
↑ Εργοταμίνη
↑ Μεθυλεργονοβίνη

Κλινικές παρατηρήσεις: Η συγχορήγηση με ριτοναβίρη είναι πιθανό να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις των παραγώγων της ερυσιβώδους όλυρας στο πλάσμα και συνεπώς αντενδείκνυται.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max:

↑ Φουσιδικό οξύ

Ριφαμπικίνη

Κλινικές παρατηρήσεις:

Η συγχορήγηση με ριτοναβίρη είναι πιθανό να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις τόσο του φουσιδικού οξέος όσο και της ριτοναβίρης στο πλάσμα και συνεπώς αντενδείκνυται.

Η ριφαμπικίνη είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκθεση στο συνδυασμό νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης και ενδεχόμενη απώλεια της ιολογικής ανταπόκρισης. Η ταυτόχρονη χρήση ριφαμπικίνης με νιρματρελβίρη/ριτοναβίρη αντενδείκνυται.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max:

Λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη

↑ Λομιταπίδη

Κλινικές παρατηρήσεις:

Οι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης που εξαρτώνται σε υψηλό βαθμό από τον μεταβολισμό από το CYP3A, όπως η λοβαστατίνη και η σιμβαστατίνη, αναμένεται να έχουν σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα κατά τη συγχορήγηση με ριτοναβίρη χορηγούμενη σε δόση είτε αντιρετροϊκού παράγοντα είτε φαρμακοκινητικού ενισχυτή. Καθώς οι αυξημένες συγκεντρώσεις λοβαστατίνης και σιμβαστατίνης μπορεί να προδιαθέσουν ασθενείς σε μυοπάθειες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, ο συνδυασμός αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με ριτοναβίρη αντενδείκνυται. Εάν ενδείκνυται θεραπεία με αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης, συνιστάται πραβαστατίνη ή φλουβαστατίνη.

Οι αναστολείς του CYP3A4 αυξάνουν την έκθεση στη λομιταπίδη, με τους ισχυρούς αναστολείς να αυξάνουν την έκθεση κατά περίπου 27 φορές. Εξαιτίας της αναστολής του CYP3A από τη ριτοναβίρη, οι συγκεντρώσεις της λομιταπίδης αναμένεται να αυξηθούν. Η ταυτόχρονη χρήση νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης με λομιταπίδη αντενδείκνυται (βλ. πληροφορίες συνταγογράφησης για τη λομιταπίδη).

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max:

↑ Λουρασιδόνη

↑ Κλοζαπίνη, πιμοζίδη

↑ Κουετιαπίνη

Κλινικές παρατηρήσεις:

Εξαιτίας της αναστολής του CYP3A από τη ριτοναβίρη, οι συγκεντρώσεις της λουρασιδόνης αναμένεται να αυξηθούν. Η ταυτόχρονη χορήγηση με λουρασιδόνη αντενδείκνυται.

Η συγχορήγηση με ριτοναβίρη είναι πιθανό να προκαλέσει αυξημένες συγκεντρώσεις κλοζαπίνης ή πιμοζίδης στο πλάσμα και συνεπώς αντενδείκνυται.

Εξαιτίας της αναστολής του CYP3A από τη ριτοναβίρη, οι συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης αναμένεται να αυξηθούν. Η ταυτόχρονη χορήγηση νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης και κουετιαπίνης αντενδείκνυται, καθώς μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα που σχετίζεται με την κουετιαπίνη.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max:

↑ Νερατινίμπη

↑ Βενετοκλάξη

Κλινικές παρατηρήσεις:

Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A4 από τη ριτοναβίρη. Η ταυτόχρονη χρήση νερατινίμπης με τον συνδυασμό νιρματρελβίρης/ριτοναβίρης αντενδείκνυται εξαιτίας ενδεχόμενων σοβαρών ή/και απειλητικών για τη ζωή ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της ηπατοτοξικότητας.

Οι συγκεντρώσεις στον ορό μπορεί να αυξηθούν λόγω της αναστολής του CYP3A από τη ριτοναβίρη, με αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο συνδρόμου λύσης όγκου κατά την έναρξη χορήγησης της δόσης και κατά τη διάρκεια της φάσης αύξησης της δόσης και συνεπώς αντενδείκνυται (ανατρέξτε στην ΠΧΠ της βενετοκλάξης). Για ασθενείς που έχουν ολοκληρώσει τη φάση αύξησης της δόσης και λαμβάνουν σταθερή ημερήσια δόση βενετοκλάξης, μειώστε τη δόση της βενετοκλάξης κατά τουλάχιστον 75% όταν χρησιμοποιείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A (ανατρέξτε στην ΠΧΠ της βενετοκλάξης για οδηγίες σχετικά με τη δοσολογία).

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max:

↑ Πεθιδίνη
↑ Πιροξικάμη
↑ Προποξυφαίνη

Κλινικές παρατηρήσεις: Οι αυξημένες συγκεντρώσεις νορπεθιδίνης, πιροξικάμης και προποξυφαίνης στο πλάσμα μπορεί να προκαλέσουν σοβαρή αναπνευστική καταστολή ή αιματολογικές διαταραχές και συνεπώς αντενδείκνυνται.

Φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων η κάθαρση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το CYP3A ή τα οποία είναι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A αντενδείκνυνται.

Αλληλεπίδραση - Μεταβολή AUC, μεταβολή C_max: ↑ Ρανολαζίνη

Κλινικές παρατηρήσεις: Εξαιτίας της αναστολής του CYP3A από τη ριτοναβίρη, οι συγκεντρώσεις της ρανολαζίνης αναμένεται να αυξηθούν. Η ταυτόχρονη χορήγηση με ρανολαζίνη αντενδείκνυται.