Παρακεταμόλη

Η παρακεταμόλη αποτελεί τον κύριο ενεργό μεταβολίτη της φαινακετίνης αλλά στερείται των ανεπιθύμητων ενεργειών της. Έχει αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες παρόμοιες με αυτές του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και ασθενείς αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Είναι ασθενής αναστολέας της βιοσύνθεσης των προσταγλανδινών αν και υπάρχουν ενδείξεις ότι είναι πιο αποτελεσματική κατά των ενζύμων του ΚΝΣ από αυτά της περιφέρειας. Η αντιπυρετική της δράση οφείλεται σε άμεση επίδραση στα υποθαλαμικά θερμορυθμιστικά κέντρα. Ο μηχανισμός της αναλγητικής δράσης της δεν είναι γνωστός και μπορεί να σχετίζεται με κεντρικές και περιφερικές δράσεις.

Εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενη δοσολογία δεν επιδρά στο καρδιαγγειακό ή στο αναπνευστικό σύστημα. Σε αντίθεση με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, η παρακεταμόλη δεν επηρεάζει το χρόνο προθρομβίνης, δεν έχει αντιαιμοπεταλιακή δράση και δεν προκαλεί εξελκώσεις στον γαστρεντερικό σωλήνα. Η αντιφλεγμονώδης δράση της είναι ακόμη υπό έρευνα.

Η παρακεταμόλη παρέχει έναρξη της ανακούφισης από τον πόνο μέσα σε 5 με 10 λεπτά μετά τη χορήγηση. Η μέγιστη αναλγητική δράση επιτυγχάνεται μέσα σε 1 ώρα και η αναλγησία παραμένει συνήθως 4 με 6 ώρες.

Η παρακεταμόλη μειώνει τον πυρετό εντός 30 λεπτών μετά τη χορήγηση. Η αντιπυρετική δράση διαρκεί για τουλάχιστον 6 ώρες.

Απορρόφηση

Η απορρόφηση της παρακεταμόλης όταν χορηγείται από το στόμα είναι ταχεία και πλήρης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 30-60 λεπτά μετά τη κατάποση.

Κατανομή

Η παρακεταμόλη κατανέμεται ταχέως σε όλους τους ιστούς. Οι συγκεντρώσεις είναι συγκρίσιμες στο αίμα, στο πλάσμα και τη σίελο. Οι συνηθισμένες αναλγητικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι 5-20 mcg/ml. Έχει βρεθεί ότι υπάρχει καλή συγγένεια μεταξύ της συγκέντρωσης της στο πλάσμα και στο αναλγητικό αποτέλεσμα της. Η σύνδεση της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμαίνεται μεταξύ 20% και 50% σε τοξικές συγκεντρώσεις. Διαπερνά τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο γάλα. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι μικρή.

Μεταβολισμός

Η παρακεταμόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Περίπου 4% μεταβολίζεται μέσω των κυττοχρωμάτων του ήπατος Ρ-450 και οξειδώνεται σε ένα τοξικό μεταβολίτη ο οποίος αποτοξινώνεται με εκλεκτική σύνδεση με την ηπατική γλουταθιόνη και αποβάλλεται στα ούρα συνδεδεμένα με κυστεΐνη και μερκαπτουρικό οξύ. Οι 2 πιο σημαντικές οδοί μεταβολισμού είναι η σύζευξη για τον σχηματισμό γλυκουρονιδίων και θειικών ενώσεων, με την μορφή των οποίων αποβάλλεται στα ούρα. Αυτός ο δεύτερος τρόπος κορένυται ταχέως αν χορηγούνται μεγαλύτερες δόσεις από τις θεραπευτικές.

Ελάχιστη ποσότητα μεταβολίζεται μέσωτων πολλαπλής-λειτουργίας οξειδασών του ήπατος και των νεφρών προς τον υδροξυλιωμένο μεταβολίτη Ν-ακετυλ-ρ-βενζοκινονεϊμίνη (NABQI) που είναι τοξικός για τα κύτταρα αλλά, υπό τις συνιστώμενες δόσεις, αδρανοποιείται από τη γλουταθειόνη και αποβάλλεται συνεζευγμένος με μερκαπτοπουρίνη και κυστεΐνη. Η μέση τιμή του χρόνου ημιζωής κατά την απέκκριση είναι 1-4 ώρες.

Αποβολή

Η αποβολή γίνεται κυρίως με τα ούρα υπό τη μορφή ανενεργών γλυκουρονικών (60-80%) και θειικών μεταβολιτών (20-30%) και 5% απομακρύνεται αναλλοίωτο. Το 90% της καταποθείσης δόσης αποβάλλεται σε 24 ώρες μέσω των νεφρών κυρίως ως γλυκουρονίδια (60-80%) ή όξινος θειικός εστέρας (20-30%). Λιγότερο από 5% αποβάλλεται αμετάβλητο. Ο χρόνος ημιπεριόδου ζωής της αποβολής είναι περίπου 2 ώρες.

Φυσιοπαθολογικές περιπτώσεις

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε περίπτωση κάθαρσης κρεατινίνης <10ml/min, η αποβολή της παρακεταμόλης και των μεταβολιτών της επιβραδύνεται.

Ηπατική ανεπάρκεια

Σύμφωνα με τα νεώτερα δεδομένα δεν φαίνεται να επηρεάζει ιδιαίτερα το μεταβολισμό της παρακεταμόλης.

Ηλικιωμένα άτομα

Η φαρμακοκινητική, η δυνατότητα σύνδεσης και ο μεταβολισμός της παρακεταμόλης μεταβάλλονται ελαφρά ή και καθόλου σε ηλικιωμένα άτομα. Δεν απαιτείται συνήθως προσαρμογή της δόσης γι' αυτόν τον πληθυσμό.

Νεογνά, βρέφη και παιδιά

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της παρακεταμόλης που παρατηρήθηκαν σε βρέφη και παιδιά είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες, εκτός από την ημιπερίοδο ζωής πλάσματος, που είναι λίγο βραχύτερη (περίπου 2 ώρες) από εκείνη των ενηλίκων. Στα νεογνά, η ημιπερίοδος ζωής είναι μεγαλύτερη από εκείνη των βρεφών (περίπου 3,5 ώρες).

Νεογνά, βρέφη και παιδιά ηλικίας έως 10 ετών απεκκρίνουν σημαντικά λίγότερα γλυκουρονίδια και περισσότερα συζευγμένα θειικά σε σχέση με τους ενήλικες. Η συνολική απέκκριση της παρακεταμόλης και των μεταβολιτών της είναι η ίδια για όλες τις ηλικίες.

Ενδοφλέβια χορήγηση

Ενήλικες

Απορρόφηση

Μετά από εφάπαξ και διαλείπουσα χορήγηση κατά τη διάρκεια 24 ωρών η φαρμακοκινητική της παρακεταμόλης είναι γραμμική μέχρι τα 2 g.

Η βιοδιαθεσιμότητα της παρακεταμόλης μετά την έγχυση των 500 mg και 1 g είναι παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε μετά την έγχυση του 1 g και 2 g παρακεταμόλης (που αντιστοιχεί σε 500 mg και 1 g παρακεταμόλη), αντίστοιχα.

Η μέγιστη συγκέντρωση παρακεταμόλης στο πλάσμα (C_max) που παρατηρήθηκε στο τέλος της 15λεπτης ενδοφλέβιας έγχυσης των 500 mg και 1 g παρακεταμόλης είναι περίπου 15 μg/ml και 30 μg/ml, αντίστοιχα.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής της παρακεταμόλης είναι περίπου 1 l/kg. Η παρακεταμόλη δεν δεσμεύεται εκτενώς με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 10%). Είκοσι λεπτά μετά την έγχυση του 1 g παρακεταμόλη, σημαντικές συγκεντρώσεις της παρακεταμόλης (περίπου 1,5 μg/ml) παρατηρήθηκαν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

Βιομετασχηματισμός

Η παρακεταμόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ ακολουθώντας δύο μεγάλες ηπατικές Η παρακεταμόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ ακολουθώντας δύο μεγάλες ηπατικές οδούς: τη σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ και θειϊκό οξύ. Σε δόσεις που υπερβαίνουν τη θεραπευτική δόση, στην τελευταία οδό επέρχεται ραγδαίος κορεσμός. Ένα μικρό κλάσμα (μικρότερο από 4%) μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα Ρ450 σε ένα δραστικό ενδιάμεσο (N-ακετυλο ιμίνη βενζοκινόνης), η οποία, με την κανονική δόση, γρήγορα αποτοξινώνεται από την ανηγμένη γλουταθειόνη και αποβάλλεται στα ούρα μετά τη σύζευξη με κυστεΐνη και μερκαπτουρικό οξύ. Ωστόσο, σε περίπτωση μαζικής υπερδοσολογίας, η ποσότητα αυτού του τοξικού μεταβολίτη είναι αυξημένη.

Αποβολή

Οι μεταβολίτες της παρακεταμόλης, αποβάλλονται κυρίως στα ούρα. Το 90% της χορηγηθείσας δόσης αποβάλλεται εντός 24 ωρών, κυρίως ως συζεύξεις γλυκουρονιδίου (60-80%) και θειϊκού (20-30%). Λιγότερο από 5% αποβάλλεται αμετάβλητη. Ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα είναι 2,7 ώρες και η συνολική κάθαρση από το σώμα είναι 18 l/h.

Νεογνά, βρέφη και παιδιά

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της παρακεταμόλης που παρατηρήθηκαν σε βρέφη και παιδιά είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες, εκτός από τo χρόνο ημιζωής στο πλάσμα που είναι ελαφρώς μικρότερος (1,5 με 2 ώρες) από ό,τι στους ενήλικες. Σε νεογέννητα βρέφη, ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα είναι μεγαλύτερος από ό,τι σε βρέφη, δηλαδή περίπου 3,5 ώρες. Νεογνά, βρέφη και παιδιά ηλικίας έως 10 ετών αποβάλλουν πολύ λιγότερο γλυκουρονικές και περισσότερο θειϊκές συζεύξεις από ότι οι ενήλικες.

Πίνακας. Φαρμακοκινητικές τιμές που σχετίζονται με την ηλικία (τυποποιημένη κάθαρση, *CL_std/F_oral (l.h^-1 70 kg^-1):

^* CL_std είναι η εκτίμηση πληθυσμού για CL

Ειδικός πληθυσμός

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 10-30 ml/min), η αποβολή της παρακεταμόλης έχει μια μικρή καθυστέρηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής απέκκρισης κυμαίνεται από 2 έως 5,3 ώρες. Για τα συζεύγματα γλυκουρονιδίου και του θειϊκού, το ποσοστό αποβολής είναι 3 φορές μικρότερο σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, από ότι σε υγιή άτομα. Ως εκ τούτου, όταν χορηγείται παρακεταμόλη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤30 ml/min), το ελάχιστο διάστημα μεταξύ κάθε χορήγησης θα πρέπει να αυξηθεί στις 6 ώρες.

Ηλικιωμένοι

Οι φαρμακοκινητικές και ο μεταβολισμός της παρακεταμόλης δεν διαφοροποιούνται στους ενήλικες. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο. Μελέτες σχετικά με την τοπική ανοχή της παρακεταμόλης διάλυμα για έγχυση σε αρουραίους και κουνέλια έδειξαν καλή ανοχή. Απουσία επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας επαφής έχει δοκιμαστεί σε ινδικά χοιρίδια.

Δεν υπάρχουν συμβατικές μελέτες για την αξιολόγηση της τοξικότητας στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη με τη χρήση των ισχυόντων αποδεκτών προτύπων.

Η παρακεταμόλη βρέθηκε να είναι μη καρκινογόνος σε αρσενικούς αρουραίους καθώς και σε αρσενικά και θηλυκά ποντίκια. Διφορούμενα στοιχεία καρκινογόνου δράσης παρατηρήθηκαν για θηλυκούς αρουραίους με βάση την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης λευχαιμίας των μονοπυρηνικών κυττάρων.

Μια συγκριτική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σχετικά με τη γονοτοξικότητα και την καρκινογένεση της παρακεταμόλης, έδειξε ότι οι γονοτοτοξικές επιδράσεις της παρακεταμόλης εμφανίζονται μόνο σε δόσεις πάνω από το συνιστώμενο εύρος με αποτέλεσμα σοβαρές τοξικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της έντονης τοξικότητας του ήπατος και του μυελού των οστών. Το κατώτατο όριο για τη γονοτοξικότητα δεν επιτυγχάνεται στις θεραπευτικές δόσεις της παρακεταμόλης.