Ρεμδεσιβίρη

In vitro, η ρεμδεσιβίρη είναι ένας αναστολέας των CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 και OATP1B3. Έως ότου καταστούν διαθέσιμα αντίστοιχα κλινικά δεδομένα, η συγχορήγηση ευαίσθητων υποστρωμάτων αυτών των ενζύμων ή/και μεταφορέων θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή.

Η ρεμδεσιβίρη επήγε το CYP1A2 και πιθανώς το CYP3A in vitro. Η συγχορήγηση της ρεμδεσιβίρης με υποστρώματα του CYP1A2 ή του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της αποτελεσματικότητάς τους.

Η δεξαμεθαζόνη είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και παρόλο που η ρεμδεσιβίρη αναστέλλει το CYP3A4, λόγω της ταχείας κάθαρσης της ρεμδεσιβίρης μετά από την ΕΦ χορήγηση, η ρεμδεσιβίρη είναι απίθανο να έχει σημαντική επίδραση στην έκθεση της δεξαμεθαζόνης.

Δεν είναι σαφές εάν η διάρκεια θεραπείας των τριών ημερών είναι επαρκής για την αποβολή του ιού σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, στους οποίους συντελείται ιική απόπτωση. Υπάρχει πιθανός κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής. Υπάρχουν διαθέσιμα περιορισμένα μόνο δεδομένα.

Η συγχορήγηση ρεμδεσιβίρης και φωσφορικής χλωροκίνης ή θειικής υδροξυχλωροκίνης δεν συνιστάται βάσει in vitro δεδομένων που δείχνουν ανταγωνιστική επίδραση της χλωροκίνης στην ενδοκυττάρια μεταβολική δραστηριότητα και την αντιιική δραστηριότητα της ρεμδεσιβίρης.

Υπάρχει περιορισμένη ποσότητα δεδομένων από τη χρήση της ρεμδεσιβίρης σε εγκύους γυναίκες (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300). Οι περισσότερες από τις εκθέσεις σημειώθηκαν κατά το δεύτερο, το τρίτο ή σε άγνωστο τρίμηνο και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν υποδεικνύουν κανένα κίνδυνο.

Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την αναπαραγωγική τοξικότητα σε εκθέσεις του μείζονος μεταβολίτη της ρεμδεσιβίρης, οι οποίες ήταν περίπου ίσες με τις θεραπευτικές εκθέσεις στον άνθρωπο.

Λόγω της πολύ περιορισμένης εμπειρίας, η ρεμδεσιβίρη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά το πρώτο τρίμηνο στην κύηση, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με αυτό. Η χρήση κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης μπορεί να εξεταστεί.

Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.

Η ρεμδεσιβίρη και ο κύριος μεταβολίτης της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα σε πολύ μικρές ποσότητες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Δεν αναμένεται κλινική επίδραση στο βρέφος λόγω της μικρής μεταφοράς μέσω του ανθρώπινου γάλακτος και της πτωχής από του στόματος βιοδιαθεσιμότητας.

Καθώς η κλινική εμπειρία είναι περιορισμένη, θα πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με τον θηλασμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας μετά από προσεκτική ατομική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τον άνθρωπο για την επίδραση της ρεμδεσιβίρης στη γονιμότητα. Σε άρρενες αρουραίους, δεν υπήρξε επίδραση στο ζευγάρωμα ή τη γονιμότητα με τη θεραπεία με ρεμδεσιβίρη. Ωστόσο, στα θήλεα αρουραίων παρατηρήθηκε διαταραχή της γονιμότητας. Η σχέση για τους ανθρώπους είναι άγνωστη.

Η ρεμδεσιβίρη προβλέπεται να μην έχει καμία ή να έχει ασήμαντη επίδραση σε αυτές τις ικανότητες.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια σε υγιείς εθελοντές είναι οι αυξημένες τρανσαμινάσες (14%). Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια στους ασθενείς με COVID-19 είναι η ναυτία (4%).

Συνοπτική περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται στον πίνακα παρακάτω ανά κατηγορία συστήματος οργάνων και συχνότητα εμφάνισης. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών:

^* Αναφέρθηκε κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Συνήθως εξομαλύνεται εντός 4 ημερών μετά την τελευταία χορήγηση ρεμδεσιβίρης, χωρίς πρόσθετη παρέμβαση.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Αυξημένες τρανσαμινάσες

Σε μελέτες σε υγιείς εθελοντές, οι αυξήσεις στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), στην ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ή αμφότερα σε άτομα που έλαβαν ρεμδεσιβίρη ήταν 1,25 έως 2,5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) (10%) ή 2,5 έως 5 φορές το ULN (4%). Σε κλινικές μελέτες ασθενών με COVID-19, η επίπτωση των αυξημένων τρανσαμινασών ήταν παρόμοια στους ασθενείς που έλαβαν ρεμδεσιβίρη σε σύγκριση με όσους έλαβαν εικονικό φάρμακο ή την καθιερωμένη θεραπεία.

Χρόνος προθρομβίνης παρατεταμένος

Σε μια κλινική μελέτη (NIAID ACTT-1) σε ασθενείς με COVID-19, η επίπτωση του παρατεταμένου χρόνου προθρομβίνης ή του INR (κυρίως λιγότερο από 2 φορές το ULN) ήταν υψηλότερη στα άτομα που έλαβαν ρεμδεσιβίρη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στην επίπτωση των αιμορραγικών συμβάντων μεταξύ των δύο ομάδων. Στη Μελέτη GS-US-540-9012, η επίπτωση του αυξημένου χρόνου προθρομβίνης ή του INR ήταν παρόμοια στους ασθενείς που έλαβαν ρεμδεσιβίρη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Στη Μελέτη GS-US-540-5912, 163 νοσηλευόμενοι ασθενείς με επιβεβαιωμένη COVID-19 και οξεία νεφρική βλάβη, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή ESRD υπό αιμοκάθαρση έλαβαν ρεμδεσιβίρη για έως και 5 ημέρες. Τα δεδομένα ασφάλειας από αυτούς τους ασθενείς ήταν συγκρίσιμα με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ρεμδεσιβίρης. Σε αυτή την ίδια μελέτη, η επίπτωση του αυξημένου χρόνου προθρομβίνης ή INR ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν ρεμδεσιβίρη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στην επίπτωση των αιμορραγικών συμβάντων μεταξύ των δύο ομάδων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αξιολόγηση της ασφάλειας της ρεμδεσιβίρης σε παιδιά ηλικίας 4 εβδομάδων και άνω και βάρους τουλάχιστον 3 kg με COVID-19 βασίζεται σε δεδομένα από μια Φάσης 2/3, ανοιχτής επισήμανσης κλινική δοκιμή (Μελέτη GS-US-540-5823) που ενέταξε 53 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν ρεμδεσιβίρη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν συνεπείς με αυτές που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές της ρεμδεσιβίρης σε ενήλικες.