Ρεμδεσιβίρη

Η ρεμδεσιβίρη είναι ένα νουκλεοτιδικό προφάρμακο της αδενοσίνης που μεταβολίζεται στα κύτταρα του ξενιστή, προκειμένου να σχηματιστεί ο ενεργός νουκλεοσιδικός τριφωσφορικός μεταβολίτης. Η τριφωσφορική ρεμδεσιβίρη δρα ως ανάλογο της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) και ανταγωνίζεται το φυσικό υπόστρωμα της ΑΤΡ για την ενσωμάτωση σε αναδυόμενες αλυσίδες RNA από τη SARSCoV-2 RNA-εξαρτώμενη πολυμεράση RNA, με αποτέλεσμα τον καθυστερημένο τερματισμό της αλύσου κατά τη διάρκεια του πολλαπλασιασμού του ιικού RNA. Ως πρόσθετος μηχανισμός, η τριφωσφορική ρεμδεσιβίρη μπορεί επίσης να αναστείλει τη σύνθεση του ιικού RNA μετά την ενσωμάτωσή του στο ιικό RNA του προτύπου ως αποτέλεσμα της αναγνωστικής διέλευσης (read-through) από την ιική πολυμεράση, η οποία ενδέχεται να συμβεί παρουσία υψηλότερων συγκεντρώσεων νουκλεοτιδίων. Όταν το νουκλεοτίδιο της ρεμδεσιβίρης υπάρχει στο ιικό RNA του προτύπου, η αποτελεσματικότητα της ενσωμάτωσης του συμπληρωματικού φυσικού νουκλεοτιδίου διακυβεύεται, αναστέλλοντας κατά αυτόν τον τρόπο τη σύνθεση του ιικού RNA.

Αντιϊική δραστηριότητα

Η ρεμδεσιβίρη εμφάνισε in vitro δραστηριότητα σε κλινικά απομονωμένο SARS-CoV-2 σε πρωτοπαθή επιθηλιακά κύτταρα των ανθρώπινων αεραγωγών με 50% αποτελεσματική συγκέντρωση (EC₅₀) 9,9 nM μετά από 48 ώρες θεραπείας. Η ρεμδεσιβίρη ανέστειλε τον πολλαπλασιασμό του SARSCoV-2 στις συνεχείς κυτταρικές σειρές ανθρώπινου πνευμονικού επιθηλίου Calu-3 και A549-hACE2, με τιμές EC₅₀ 280 nM μετά από 72 ώρες θεραπείας και 115 nM μετά από 48 ώρες θεραπείας, αντίστοιχα. Οι τιμές EC₅₀ της ρεμδεσιβίρης έναντι του SARS-CoV-2 σε κύτταρα Vero ήταν 137 nM στις 24 ώρες και 750 nM στις 48 ώρες μετά από τη θεραπεία.

Η αντιιική δραστηριότητα της ρεμδεσιβίρης δέχθηκε ανταγωνισμό από τη φωσφορική χλωροκίνη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο όταν τα δύο φάρμακα συνεπωάστηκαν σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις σε HEp-2 κύτταρα επιμολυσμένα με αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV). Οι υψηλότερες τιμές EC₅₀ της ρεμδεσιβίρης παρατηρήθηκαν με τις αυξανόμενες συγκεντρώσεις της φωσφορικής χλωροκίνης. Οι αυξανόμενες συγκεντρώσεις της φωσφορικής χλωροκίνης μείωσαν τον σχηματισμό της τριφωσφορικής ρεμδεσιβίρης σε κύτταρα A549-hACE2, HEp-2 και σε φυσιολογικά ανθρώπινα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα.

Βάσει in vitro εξέτασης, η ρεμδεσιβίρη διατήρησε παρόμοια αντιϊική δραστηριότητα (τιμές πολλαπλάσιας μεταβολής EC₅₀ κάτω από την τιμή αποκοπής μεταβολής της ευπάθειας in vitro, 2,8 φορές) έναντι κλινικά απομονωμένων στελεχών παραλλαγών του SARS-CoV-2 σε σύγκριση με προηγούμενο απομονωμένο στέλεχος του SARS-CoV-2 (στέλεχος Α), συμπεριλαμβανομένων των παραλλαγών Άλφα (B.1.1.7), Βήτα (B.1.351), Γάμμα (P.1), Δέλτα (B.1.617.2), Έψιλον (B.1.429), Ζήτα (P.2), Γιώτα (B.1.526), Κάπα (B.1.617.1), Λάμδα (C.37) και Όμικρον (συμπεριλαμβανομένων των B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, XBB και XBB.1.5). Γι' αυτές τις παραλλαγές, οι τιμές πολλαπλάσιας μεταβολής EC₅₀ κυμάνθηκαν μεταξύ 0,2 και 2,3 σε σύγκριση με ένα προηγούμενο απομονωμένο στέλεχος του SARS-CoV-2 (στέλεχος A).

Αντοχή σε κυτταρική καλλιέργεια

Κλινικά απομονωμένα στελέχη SARS-CoV-2 με μειωμένη ευπάθεια στη ρεμδεσιβίρη επιλέχθηκαν σε κυτταρική καλλιέργεια. Σε μία επιλογή με GS-441524, το γονικό νουκλεοσίδιο της ρεμδεσιβίρης, προέκυψαν ιικά αποθέματα που εξέφραζαν συνδυασμούς υποκαταστάσεων αμινοξέων στα V166A, N198S, S759A, V792I, C799F και C799R στην RNA πολυμεράση που εξαρτάται από το ιικό RNA, οδηγώντας σε μεταβολές της EC₅₀ πολλαπλάσιες κατά 2,7 έως και 10,4 φορές. Κατά τη μεμονωμένη εισαγωγή σε έναν ανασυνδυασμένο ιό άγριου τύπου μέσω κατευθυνόμενης ως προς τη θέση μεταλλαξιγένεσης, παρατηρήθηκε ευπάθεια μειωμένη κατά 1,7 έως 3,5 φορές. Σε μια δεύτερη επιλογή με τη ρεμδεσιβίρη και χρήση ενός απομονωμένου στελέχους SARS-CoV-2 που περιείχε την υποκατάσταση P323L στην ιική πολυμεράση, προέκυψε μία υποκατάσταση αμινοξέος στο V166L. Ανασυνδυασμένοι ιοί με υποκαταστάσεις μόνο στο P323L ή στον συνδυασμό P323L+V166L επέδειξαν μεταβολές επί 1,3 και 1,5 φορές στην ευπάθεια στη ρεμδεσιβίρη, αντίστοιχα.

Το προφίλ αντοχής της ρεμδεσιβίρης σε κυτταρική καλλιέργεια, στο οποίο χρησιμοποιήθηκε ιός των τρωκτικών CoV της ηπατίτιδας των ποντικών εντόπισε δύο υποκαταστάσεις (F476L και V553L) στην εξαρτώμενη από ιογενές RNA πολυμεράση RNA σε υπολείμματα που διατηρήθηκαν στα CoV, γεγονός το οποίο οδήγησε σε (5,6 φορές) μειωμένη ευπάθεια στη ρεμδεσιβίρη. Η εισαγωγή των αντίστοιχων υποκαταστάσεων (F480L και V557L) στο SARS-CoV οδήγησε σε 6 φορές μειωμένη ευπάθεια στη ρεμδεσιβίρη στην κυτταρική καλλιέργεια και εξασθένησε την παθογονικότητα του SARSCoV σε μοντέλο ποντικού. Κατά τη μεμονωμένη εισαγωγή σε έναν ανασυνδυασμένο ιό SARS-CoV2, οι αντίστοιχες υποκαταστάσεις στα F480L και V557L οδήγησαν εκάστη σε 2 φορές μειωμένη ευπάθεια στη ρεμδεσιβίρη.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ρεμδεσιβίρης έχουν διερευνηθεί σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με COVID-19.

Απορρόφηση

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ρεμδεσιβίρης και του επικρατούντος κυκλοφορούντος μεταβολίτη GS-441524 έχουν αξιολογηθεί σε υγιή ενήλικα άτομα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δοσολογικού σχήματος ενηλίκων ρεμδεσιβίρης, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα παρατηρήθηκε στο τέλος της έγχυσης, ανεξάρτητα από το επίπεδο της δόσης, και μειώθηκε γρήγορα στη συνέχεια με ημίσεια ζωή περίπου 1 ώρας. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του GS-441524 στο πλάσμα παρατηρήθηκαν στις 1,5 έως 2,0 ώρες μετά από την έγχυση 30 λεπτών.

Κατανομή

Η ρεμδεσιβίρη δεσμεύεται κατά περίπου 93% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (δεδομένα ex vivo), με το ελεύθερο κλάσμα να κυμαίνεται από 6,4% έως 7,4%. Η δέσμευση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο εύρος από 1 έως 10 μM, χωρίς ενδείξεις για κορεσμό της δέσμευσης της ρεμδεσιβίρης. Μετά από εφάπαξ δόση 150 mg [¹⁴C]ρεμδεσιβίρης σε υγιή άτομα, ο λόγος αίματος προς πλάσμα της [¹⁴C]ραδιενέργειας ήταν περίπου 0,68 στα 15 λεπτά από την έναρξη της έγχυσης, αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου επιτυγχάνοντας λόγο 1,0 στις 5 ώρες, υποδεικνύοντας τη διαφορική κατανομή της ρεμδεσιβίρης και των μεταβολιτών της στο πλάσμα ή τα κυτταρικά στοιχεία του αίματος.

Βιομετασχηματισμός

Η ρεμδεσιβίρη μεταβολίζεται εκτενώς ενδοκυττάρια στο φαρμακολογικά δραστικό νουκλεοσιδικό ανάλογο τριφωσφορικού GS-443902 (σχηματίζεται ενδοκυττάρια). Το μονοπάτι μεταβολικής ενεργοποίησης περιλαμβάνει την υδρόλυση μέσω εστερασών, η οποία οδηγεί στον σχηματισμό του ενδιάμεσου μεταβολίτη, GS-704277. Στο ήπαρ, η καρβοξυλεστεράση 1 και η καθεψίνη A είναι οι εστεράσες που ευθύνονται για το 80% και το 10% του μεταβολισμού της ρεμδεσιβίρης, αντίστοιχα. Η διάσπαση της φωσφοραμιδάτης, ακολουθούμενη από φωσφορυλίωση σχηματίζει το ενεργό τριφωσφορικό, GS-443902. Η αποφωσφορυλίωση όλων των φωσφορυλιωμένων μεταβολιτών μπορεί να οδηγήσει στον σχηματισμό του νουκλεοσιδικού μεταβολίτη, GS-441524, ο οποίος δεν επαναφωσφορυλιώνεται αποτελεσματικά από μόνος του. Η αποκυάνωση της ρεμδεσιβίρης ή/και των μεταβολιτών της, ακολουθούμενη από επακόλουθη μετατροπή μεσολαβούμενη από τη ροδανάση παράγει θειοκυανικό ανιόν. Παρατηρήθηκε ότι τα επίπεδα θειοκυανικού που ανιχνεύθηκαν μετά από χορήγηση 100 mg και 200 mg ρεμδεσιβίρης ήταν σημαντικά χαμηλότερα από τα ενδογενή επίπεδα στο ανθρώπινο πλάσμα.

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ Ε.Φ. δόση 150 mg [¹⁴C]-ρεμδεσιβίρης, η μέση συνολική ανάκτηση της δόσης ήταν 92%, η οποία αποτελούνταν από περίπου 74% και 18% ανάκτηση στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα. Η πλειονότητα της ανακτηθείσας δόσης της ρεμδεσιβίρης στα ούρα ήταν GS-441524 (49%), ενώ το 10% ανακτήθηκε ως ρεμδεσιβίρη. Τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν ότι η νεφρική κάθαρση είναι το κύριο μονοπάτι αποβολής για το GS-441524. Η διάμεση τελική ημίσεια ζωή της ρεμδεσιβίρης και του GS-441524 ήταν περίπου 1 και 27 ώρες, αντίστοιχα.

Φαρμακοκινητική της ρεμδεσιβίρης και μεταβολίτες σε ενήλικες με COVID-19

Οι φαρμακοκινητικές εκθέσεις της ρεμδεσιβίρης και των μεταβολιτών της σε ενήλικες με COVID-19 παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. ΦΚ παράμετροι^α πολλαπλών δόσεων της ρεμδεσιβίρης και των μεταβολιτών της (GS-441524 και GS-704277) μετά από ΕΦ χορήγηση ρεμδεσιβίρης 100 mg σε ενήλικες με COVID-19:

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, ND = Μη ανιχνεύσιμο (24 ώρες μετά τη δόση)
^α Εκτιμήσεις πληθυσμιακής ΦΚ για ΕΦ έγχυση ρεμδεσιβίρης διάρκειας 30 λεπτών για 3 ημέρες (Μελέτη GS-US-540-9012, n=147).
^β Γεωμετρικές μέσες εκτιμήσεις

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Φύλο, φυλή και ηλικία

Βάσει φύλου, φυλής και ηλικίας, οι φαρμακοκινητικές διαφορές στις εκθέσεις της ρεμδεσιβίρης αξιολογήθηκαν με τη χρήση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης. Το φύλο και η φυλή δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της ρεμδεσιβίρης και των μεταβολιτών της (GS-704277 και GS441524). Οι φαρμακοκινητικές εκθέσεις του μεταβολίτη GS-441524 ήταν μετρίως αυξημένες σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19 ηλικίας ≥60 ετών. Ωστόσο, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους συγκεκριμένους ασθενείς.

Κύηση

Στη μελέτη CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032), οι μέσες εκθέσεις (AUC_tau, C_max, and C_tau) της ρεμδεσιβίρης και των μεταβολιτών της (GS-441524 και GS-704277) ήταν συγκρίσιμες μεταξύ εγκύων και μη εγκύων γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Μοντέλα πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής για τη ρεμδεσιβίρη και τους κυκλοφορούντες μεταβολίτες του (GS-704277 και GS-441524), τα οποία αναπτύχθηκαν με τη χρήση συγκεντρωτικών δεδομένων από μελέτες σε υγιή άτομα και σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με COVID-19, χρησιμοποιήθηκαν για την πρόβλεψη των φαρμακοκινητικών εκθέσεων σε 50 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥28 ημερών έως <18 ετών και βάρους ≥3 kg (Μελέτη GS-US-540-5823) (Πίνακας 2). Οι γεωμετρικές μέσες εκθέσεις (AUC_tau, C_max και C_tau) για τους συγκεκριμένους ασθενείς στις δόσεις που χορηγήθηκαν ήταν υψηλότερες για τη ρεμδεσιβίρη (44% έως 147%), GS-441524 (-21% έως 25%) και το GS-704277 (7% έως 91%) σε σύγκριση με εκείνες στους ενήλικες νοσηλευμένους ασθενείς με COVID-19. Οι αυξήσεις δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Πίνακας 2. Εκτίμηση παραμέτρων φαρμακοκινητικής^α της ρεμδεσιβίρης, του GS-441524 και του GS-704277 πλάσματος σε σταθερή κατάσταση, σε παιδιατρικούς και ενήλικες νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19:

^α Οι παράμετροι ΦΚ προσομοιώθηκαν με τη χρήση μοντελοποίησης πληθυσμιακής ΦΚ με διάρκεια 0,5 ώρας για τις εγχύσεις ρεμδεσιβίρης
^β Γεωμετρικές μέσες εκτιμήσεις.
Οι παιδιατρικοί ασθενείς προέρχονται από τη μελέτη GS US 540 5823. Οι ασθενείς έλαβαν 200 mg την Ημέρα 1, ακολουθούμενο από ρεμδεσιβίρη 100 mg μία φορά την ημέρα για τις επόμενες ημέρες (Κοόρτη 1 και 8) ή 5 mg/kg την Ημέρα 1, ακολουθούμενο από ρεμδεσιβίρη 2,5 mg/kg μία φορά την ημέρα για τις επόμενες ημέρες (Κοόρτη 2-4), με συνολική διάρκεια θεραπείας έως 10 ημέρες.
Οι ενήλικες νοσηλευόμενοι ασθενείς προέρχονται από τη μελέτη CO US 540 5844 (μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αντιιικής δραστηριότητας της ρεμδεσιβίρης σε ασθενείς με σοβαρή νόσο COVID-19).
Οι ασθενείς έλαβαν 200 mg την Ημέρα 1, ακολουθούμενο από ρεμδεσιβίρη 100 mg μία φορά την ημέρα για τις επόμενες ημέρες (συνολική διάρκεια θεραπείας 10 ημέρες).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της ρεμδεσιβίρης και των μεταβολιτών της (GS-441524 και GS-704277), καθώς και του εκδόχου SBECD αξιολογήθηκαν σε υγιή άτομα, άτομα με ήπια (eGFR 60-89 mL/λεπτό), μέτρια (eGFR 30-59 mL/λεπτό), βαριά (eGFR 15-29 mL/λεπτό) νεφρική δυσλειτουργία ή ESRD (eGFR <15 mL/λεπτό), υπό αιμοκάθαρση ή μη, μετά από εφάπαξ δόση έως 100 mg ρεμδεσιβίρης (Πίνακας 3) και σε μια μελέτη Φάσης 3 σε ασθενείς με COVID-19 με βαριά έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (eGFR <30 mL/λεπτό) που έλαβαν ρεμδεσιβίρη 200 mg την Ημέρα 1 και στη συνέχεια 100 mg από την Ημέρα 2 έως την Ημέρα 5 (Πίνακας 4).

Σύμφωνα με τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, τα επίπεδα έκθεσης της ρεμδεσιβίρης δεν επηρεάστηκαν από τη νεφρική λειτουργία ή τον χρόνο χορήγησης της ρεμδεσιβίρης σε σχέση με την αιμοκάθαρση. Τα επίπεδα έκθεσης του GS-704277, του GS-441524 και του SBECD ήταν έως 2,8, 7,9 και 26 φορές πολλαπλάσια, αντίστοιχα, στα άτομα με νεφρική δυσλειτουργία έναντι όσων είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία, το οποίο δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό βάσει των περιορισμένων διαθέσιμων δεδομένων ασφάλειας. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ρεμδεσιβίρης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων όσων είναι υπό αιμοκάθαρση.

Πίνακας 3. Στατιστική σύγκριση παραμέτρωνα φαρμακοκινητικής εφάπαξ δόσης της ρεμδεσιβίρης και των μεταβολιτών της (GS-441524 και GS-704277) μεταξύ ενήλικων ατόμων με μειωμένη νεφρική λειτουργίαβ (ήπια, μέτρια, βαριά νεφρική δυσλειτουργία και ESRD) και ενήλικων ατόμωνα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία:

CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, GLSM = γεωμετρικός μέσος ελαχίστων τετραγώνων
^α Οι εκθέσεις εκτιμήθηκαν με τη χρήση μη διαμερισματικής ανάλυσης από την ειδική μελέτη Φάσης 1 GS-US-540-9015 για τη νεφρική δυσλειτουργία. Χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις έως και 100 mg. Για κάθε άτομο με νεφρική δυσλειτουργία εντασσόταν αντίστοιχο ενήλικο άτομο με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥90 mL/λεπτό/1,73 m²) του ιδίου φύλου και με παρόμοιο δείκτη μάζας σώματος [(ΔΜΣ (±20%)] και ηλικία (± 10 έτη)
Τα άτομα με μειωμένη νεφρική λειτουργία και τα αντίστοιχα ενήλικα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία έλαβαν την ίδια δόση ρεμδεσιβίρης
^β Ο eGFR υπολογίστηκε με τη χρήση της εξίσωσης τροποποίησης της δίαιτας στη νεφρική νόσο και αναφέρθηκε σε mL/λεπτό/1,73 m²
^γ Ο λόγος υπολογίστηκε για τη σύγκριση των παραμέτρων ΦΚ της εξέτασης (άτομα με μειωμένη νεφρική λειτουργία) με την αναφορά (άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία)
^δ AUC_0-72h για άτομα υπό αιμοκάθαρση

Πίνακας 4. Παράμετροια φαρμακοκινητικής της ρεμδεσιβίρης και των μεταβολιτών της (GS441524 και GS-704277) μετά από ΕΦ χορήγηση ρεμδεσιβίρης (200 mg την ημέρα 1 και στη συνέχεια 100 mg ημερησίως τις ημέρες 2-5) σε ενήλικες με COVID-19 και βαριά έκπτωση νεφρικής λειτουργίας (eGFR <30 mL/λεπτό/1,73 m²):

^α Εκτιμήσεις πληθυσμιακής ΦΚ για ΕΦ έγχυση ρεμδεσιβίρης διάρκειας 30 λεπτών για 5 ημέρες (Μελέτη GS-US-540-5912, n=90).
^β Γεωμετρικές μέσες εκτιμήσεις.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της ρεμδεσιβίρης και των μεταβολιτών της (GS-441524 και GS-704277) αξιολογήθηκε σε υγιή άτομα και σε άτομα με μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου B ή C κατά Child-Pugh) μετά από εφάπαξ δόση 100 mg ρεμδεσιβίρης. Σε σχέση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, οι μέσες εκθέσεις (AUCinf, C_max) της ρεμδεσιβίρης και του GS-704277 ήταν συγκρίσιμες στη μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και έως 2,4 φορές υψηλότερες στη βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, η αύξηση δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική.

Νοσηλεία

Οι φαρμακοκινητικές εκθέσεις της ρεμδεσιβίρης σε νοσηλευόμενους ασθενείς με σοβαρή πνευμονία από COVID-19 ήταν γενικά εντός του εύρους της έκθεσης σε μη νοσηλευόμενους ασθενείς. Τα επίπεδα των μεταβολιτών GS-704277 και GS-441524 ήταν μετρίως αυξημένα.

Αλληλεπιδράσεις

Η ρεμδεσιβίρη ανέστειλε το CYP3A4 in vitro. Σε φυσιολογικά σχετικές συγκεντρώσεις (σταθερής κατάστασης), η ρεμδεσιβίρη ή οι μεταβολίτες της GS-441524 και GS-704277 δεν ανέστειλαν τα CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 και 2D6 in vitro. Η ρεμδεσιβίρη δεν είναι χρονοεξαρτώμενος αναστολέας των ενζύμων CYP450 in vitro.

Η ρεμδεσιβίρη επήγε το CYP1A2 και δυνητικά το CYP3A4, αλλά όχι το CYP2B6 in vitro.

Τα in vitro δεδομένα δεν υποδεικνύουν κλινικά σχετική αναστολή των UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 ή 2B7 από τη ρεμδεσιβίρη ή τους μεταβολίτες της GS-441524 και GS-704277. Η ρεμδεσιβίρη, αλλά όχι οι μεταβολίτες του, ανέστειλε το UGT1A1 in vitro.

Για τους GS-441524 και GS-704277, το μόνο ένζυμο για το οποίο ανιχνεύτηκε μεταβολισμός ήταν το UGT1A3.

Η ρεμδεσιβίρη ανέστειλε το OAT3, το MATE1, το OCT1, το OATP1B1 και το OATP1B3 in vitro.

Σε φυσιολογικά σχετικές συγκεντρώσεις, η ρεμδεσιβίρη και οι μεταβολίτες της δεν ανέστειλαν τα P-gp και BCRP in vitro.

Τοξικολογία

Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση (βραδύ bolus) της ρεμδεσιβίρης σε πιθήκους rhesus και αρουραίους, σοβαρή νεφρική τοξικότητα σημειώθηκε μετά από θεραπείες βραχείας διάρκειας. Σε άρρενες πιθήκους rhesus σε δοσολογικά επίπεδα 5, 10 και 20 mg/kg/ημέρα για 7 ημέρες οδήγησε, σε όλα τα δοσολογικά επίπεδα, σε αυξημένα μέσα επίπεδα αζώτου ουρίας και αυξημένα μέσα επίπεδα κρεατινίνης, ατροφία των νεφρικών σωληναρίων, βασεοφιλία και κυλίνδρους, και στον μη προγραμματισμένο θάνατο ενός ζώου στο δοσολογικό επίπεδο των 20 mg/kg/ημέρα. Στους αρουραίους, δοσολογικά επίπεδα >3 mg/kg/ημέρα για έως και 4 εβδομάδες οδήγησαν σε ευρήματα δηλωτικά νεφρικής βλάβης και/ή δυσλειτουργίας. Οι συστηματικές εκθέσεις (AUC) του επικρατούντος κυκλοφορούντος μεταβολίτη της ρεμδεσιβίρης (GS-441524) ήταν 0,1 φορές (πιθήκους στα 5 mg/kg/ημέρα) και 0,3 φορές (αρουραίους στα 3 mg/kg/ημέρα) επί την έκθεση στους ανθρώπους μετά από ενδοφλέβια χορήγηση στη συνιστώμενη δόση για ανθρώπους (RHD).

Καρκινογένεση

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση του καρκινογόνου δυναμικού της ρεμδεσιβίρης.

Μεταλλαξιγένεση

Η ρεμδεσιβίρη δεν ήταν γονοτοξική σε μια σειρά δοκιμασιών, συμπεριλαμβανομένης της βακτηριακής μεταλλαξιγονικότητας, της χρωμοσωμικής απόκλισης όπου γίνεται χρήση ανθρώπινων λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος, καθώς και σε in vivo μικροπυρηνικές δοκιμασίες σε αρουραίο.

Αναπαραγωγική τοξικότητα

Σε θήλεα αρουραίους, παρατηρήθηκαν μειώσεις στο ωχρό σωμάτιο, στους αριθμούς των κέντρων εμφύτευσης και των βιώσιμων εμβρύων όταν η ρεμδεσιβίρη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε ημερήσια βάση σε συστηματική τοξική δόση (10 mg/kg/ημέρα) 14 ημέρες πριν από το ζευγάρωμα και κατά τη διάρκεια της σύλληψης. Οι εκθέσεις του επικρατούντος κυκλοφορούντος μεταβολίτη (GS-441524) ήταν 1,3 φορές την έκθεση στους ανθρώπους στη συνιστώμενη δόση για ανθρώπους (RHD). Δεν υπήρξαν επιδράσεις στην αναπαραγωγική απόδοση των θηλέων (ζευγάρωμα, γονιμότητα και σύλληψη) σε αυτό το δοσολογικό επίπεδο.

Σε αρουραίους και κουνέλια, η ρεμδεσιβίρη επέδειξε μη δυσμενή επίδραση στην εμβρυϊκή ανάπτυξη κατά τη χορήγηση σε ζώα σε κατάσταση εγκυμοσύνης σε συστηματικές εκθέσεις (AUC) του επικρατούντος κυκλοφορούντος μεταβολίτη της ρεμδεσιβίρης (GS-441524), οι οποίες ήταν έως 4 φορές επί την έκθεση στους ανθρώπους στην RHD.

Σε αρουραίους, δεν υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην προ- και μεταγεννητική ανάπτυξη σε συστηματικές εκθέσεις (AUC) του επικρατούντος κυκλοφορούντος μεταβολίτη της ρεμδεσιβίρης (GS-441524), οι οποίες ήταν παρόμοιες με την έκθεση στους ανθρώπους στην RHD.