Σοτροβιμάμπη

Η σοτροβιμάμπη είναι ένα ανθρώπινο mAb IgG1 που συνδέεται σε έναν εξαιρετικά συντηρημένο επίτοπο στην πρωτεΐνη-ακίδα της περιοχής δέσμευσης του SARS-CoV-2 στον υποδοχέα.

Αντι-ιική δραστικότητα

Η σοτροβιμάμπη εξουδετέρωσε το στέλεχος άγριου τύπου του ιού SARS-CoV-2 in vitro με ημίσεια μέγιστη αποτελεσματική συγκέντρωση (EC₅₀) 100,1 ng/mL).

Αξιολογήσεις ψευδότυπων σωματιδίων που προσομοιάζουν στον ιό (VLP) υπέδειξαν μεταβολή στις τιμές EC₅₀ της σοτροβιμάμπης μικρότερη από 3 φορές σε σύγκριση με το στέλεχος άγριου τύπου έναντι των ακόλουθων παραλλαγών της πρωτεΐνης-ακίδας: Άλφα (B.1.1.7, μεταβολή κατά 2,30 φορές στην τιμή EC₅₀), Βήτα (B.1.351, μεταβολή κατά 0,60 φορές στην τιμή EC₅₀), Γάμα (P.1, μεταβολή κατά 0,35 φορές στην τιμή EC₅₀), Έψιλον (B.1.427/B.1.429, μεταβολή κατά 0,70 φορές στην τιμή EC₅₀), Γιώτα (B.1.526, μεταβολή κατά 0,6 φορές στην τιμή EC₅₀), Κάππα (B.1.617.1, μεταβολή κατά 0,7 φορές στην τιμή EC₅₀), Δέλτα (B.1.617.2, μεταβολή κατά 1 φορά στην τιμή EC₅₀), Λάμδα (C.37, μεταβολή κατά 1,5 φορά στην τιμή EC₅₀), Δέλτα plus (AY.1, μεταβολή κατά 1,1 φορά στην τιμή EC₅₀, AY.2, μεταβολή κατά 1,3 φορές στην τιμή EC₅₀) και Μι (B.1.621; μεταβολή κατά 1,3 φορές στην τιμή EC₅₀).

Τα δεδομένα μικροεξουδετέρωσης από αυθεντική παραλλαγή του ιού SARS-CoV-2 υπέδειξαν τις ακόλουθες μεταβολές στις τιμές EC₅₀ της σοτροβιμάμπης σε σύγκριση με το στέλεχος άγριου τύπου: Άλφα, μεταβολή κατά 3 φορές της τιμής EC₅₀, Βήτα, μεταβολή κατά 1,2 φορές της τιμής EC₅₀, Γάμα, μεταβολή κατά 1,6 φορές της τιμής EC₅₀, Κάππα, μεταβολή κατά 0,9 φορές της τιμής EC₅₀ και Δέλτα, μεταβολή κατά 0,4 φορές της τιμής EC₅₀.

Ανθεκτικότητα στα αντι-ιικά

Δεν παρατηρήθηκε διαφυγή του ιού μετά από 10 διελεύσεις του ιού (34 ημέρες) παρουσία σταθερής συγκέντρωσης αντισώματος στην κατώτερη συγκέντρωση που εξετάστηκε (~10x EC₅₀). Αναγκάζοντας την εμφάνιση ανθεκτικών παραλλαγών μέσω μιας μεθόδου επιλογής με αυξανόμενες συγκεντρώσεις οδήγησε στην αναγνώριση της E340A ως μετάλλαξης που προσδίδει ανθεκτικότητα στο μονοκλωνικό αντίσωμα (MARM) σοτροβιμάμπη. Η υποκατάσταση E340A εμφανίστηκε κατά την επιλογή ανθεκτικού ιού σε κυτταρική καλλιέργεια και παρουσίασε μείωση της δραστικότητας κατά >100 φορές σε δοκιμασία ψευδότυπου VLP.

Μια αξιολόγηση του ψευδότυπου VLP σε κυτταρική καλλιέργεια έδειξε ότι η πολυμορφισμοί K356T, P337H/L/R/T και E340A/K/G της αλληλουχίας του επίτοπου παρείχαν μειωμένη ευαισθησία στη σοτροβιμάμπη, βάσει της παρατηρούμενης αύξησης της τιμής της EC₅₀ (παρουσιάζεται στις παρενθέσεις): E340K (>297), P337R (>276), P337L (180), E340A (>100), E340G (27), P337H (7,50), K356T (5,90) και P337T (5,438). Η παρουσία της εξαιρετικά επικρατούσας παραλλαγής D614G, μεμονωμένης ή σε συνδυασμό, δεν μετέβαλε την εξουδετερωτική δραστικότητα της σοτροβιμάμπης.

Στην κλινική μελέτη COMET-ICE, παραλλαγές επίτοπων μετά την έναρξη της μελέτης ανιχνεύτηκαν σε 20 ασθενείς στο σκέλος της σοτροβιμάμπης (A344V [6,2%], R346G [5,2%], K356R [7,5%], E340A [99,0%]; E340V [73,1%]; P337L/E340K [49,4%/54,8%], 2 ασθενείς με S359G [12,2% και 8,3%], 5 ασθενείς με E340K [8,0%-99.9%]; 7 ασθενείς με C361T [5,0%-15,7%]). Από τις παραλλαγές που ανιχνεύτηκαν κατά την έναρξη και μετά την έναρξη της μελέτης σε οποιοδήποτε σκέλος θεραπείας, οι 14 (L335F, L335S, P337L, G339C, E340A, E340K, A344V, R346I, R346G, K356N, K356R, R357I, I358V και S359G) αξιολογήθηκαν φαινοτυπικά με χρήση ενός συστήματος ψευδότυπου VLP. Η σοτροβιμάμπη διατηρεί την δραστικότητα της έναντι των L335F (μεταβολή κατά 0,8 φορές στην τιμή EC₅₀), L335S (μεταβολή κατά 0,9 φορές στην τιμή EC₅₀), G339C (μεταβολή κατά 1,2 φορές στην τιμή EC₅₀), A344V (μεταβολή κατά 1,1 φορές στην τιμή EC₅₀), R346I (μεταβολή κατά 1,7 φορές στην τιμή EC₅₀), R346G (μεταβολή κατά 0,9 φορές στην τιμή EC₅₀), K356N (μεταβολή κατά 1,1 φορές στην τιμή EC₅₀), K356R (μεταβολή κατά 0,8 φορές στην τιμή EC₅₀), R357I (μεταβολή κατά 1 φορά στην τιμή EC₅₀), I358V (μεταβολή κατά 0,7 φορές στην τιμή EC₅₀) και S359G (μεταβολή κατά 0,8 φορές στην τιμή EC₅₀). Τα P337L, E340A και E340K προσδίδουν μειωμένη ευαισθησία στη σοτροβιμάμπη (μεταβολή >180 φορές, μεταβολή >100 φορές και >297 φορές στην τιμή EC₅₀, αντίστοιχα) αλλά η επίδραση τους στην κλινική ανταπόκριση στη θεραπεία δεν είναι γνωστή.

Απορρόφηση

Η γεωμετρική μέση τιμή της C_max μετά από IV έγχυση 1 ώρας ήταν 117,6 µg/mL (N=290, CV% 46,5) και η γεωμετρική μέση συγκέντρωση την Ημέρα 29 ήταν 24,5 µg/mL (N=372, CV% 42,4).

Κατανομή

Βάσει μη διαμερισματικής ανάλυσης, ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν 8,1 l.

Βιομετασχηματισμός

Η σοτροβιμάμπη αποικοδομείται από πρωτεολυτικά ένζυμα τα οποία είναι ευρέως κατανεμημένα στον οργανισμό.

Αποβολή

Βάσει μη διαμερισματικής ανάλυσης, η μέση συστηματική κάθαρση (CL) ήταν 125 mL/ημέρα, με διάμεση τελική ημίσεια ζωή 49 ημερών περίπου.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Με βάση αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη φαρμακοκινητική της σοτροβιμάμπης σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η σοτροβιμάμπη έχει πολύ μεγάλο μέγεθος για να απεκκριθεί από τους νεφρούς και, ως εκ τούτου, η νεφρική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτε επίδραση στην αποβολή. Επιπλέον, με βάση αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη φαρμακοκινητική της σοτροβιμάμπης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η σοτροβιμάμπη αποικοδομείται από ευρέως κατανεμημένα πρωτεολυτικά ένζυμα που δεν περιορίζονται στον ηπατικό ιστό. Ως εκ τούτου, οι μεταβολές στην ηπατική λειτουργία δεν αναμένεται να έχουν οποιαδήποτε επίδραση στην αποβολή. Επιπλέον, με βάση αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη φαρμακοκινητική της σοτροβιμάμπης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (1,25 έως <5 x ULN).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της σοτροβιμάμπης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Η συνιστώμενη δόση για εφήβους ηλικίας από 12 ετών και με σωματικό βάρος από 40 kg αναμένεται ότι οδηγεί σε συγκεντρώσεις σοτροβιμάμπης στον ορό παρόμοιες με αυτές σε ενήλικες, βάσει προσέγγισης αλλομετρικής κλίμακας στην οποία λήφθηκε υπόψη η επίδραση των σχετιζόμενων με την ηλικία μεταβολών του σωματικού βάρους στην κάθαρση και τον όγκο κατανομής.

Καρκινογένεση/μεταλλαξιογένεση

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονοτοξικότητας και καρκινογένεσης με τη σοτροβιμάμπη.

Αναπαραγωγική τοξικότητα

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μη κλινικές μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας και της ανάπτυξης με τη σοτροβιμάμπη.