SKINOREN CREAM 20% TUB X 30G

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα σκευάσματα κατά της ακμής για τοπική χρήση
Κωδικός ATC: D10AX03

Ακμή

Η αντιμικροβιακή δράση και η άμεση επίδραση στη θυλακιώδη υπερκεράτωση θεωρούνται πως αποτελούν τη βάση για τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του αζελαϊκού οξέος στην ακμή.

In vitro και in vivo, το αζελαϊκό οξύ αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων της κεράτινης στιβάδας και ομαλοποιεί τις διαδικασίες τελικής διαφοροποίησης της επιδερμίδας, οι οποίες έχουν διαταραχθεί λόγω της ακμής.

Κλινικά, με τη γέλη Skinoren, παρατηρείται μια σημαντική μείωση στην πυκνότητα του αποικισμού του Propionibacterium acnes, καθώς και μια σημαντική μείωση του κλάσματος των ελεύθερων λιπαρών οξέων στα λιπίδια της επιδερμίδας.

Σε δύο διπλά-τυφλές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, η γέλη Skinoren ήταν σημαντικά ανώτερη από το φορέα της στη μέση μείωση του συνόλου των βλατίδων και των φλυκταινών και ήταν επίσης κατά 6% λιγότερο αποτελεσματική από το υπεροξείδιο του βενζοϋλίου 5% (p = 0,056).

Σε αυτές τις μελέτες, η αποτελεσματικότητα της γέλης Skinoren στους φαγέσωρες αξιολογήθηκε ως δευτερεύουσα παράμετρος. Η γέλη Skinoren ήταν πιο αποτελεσματική από το φορέα της στη μέση σχετική μείωση των φαγεσώρων και ήταν λιγότερο αποτελεσματική σε σύγκριση με το υπεροξείδιο του βενζοϋλίου 5%.

Ροδόχρους ακμή

Ενώ η παθοφυσιολογία της ροδόχρου ακμής δεν είναι πλήρως κατανοητή, υπάρχει αυξανόμενη συναίνεση ότι η φλεγμονή που περιλαμβάνει την αύξηση διαφόρων προ-φλεγμονωδών μορίων-τελεστών, όπως η kallikrein-5 και η cathelicidin, καθώς και των δραστικών ριζών οξυγόνου (ROS), αποτελεί κεντρική διαδικασία της ασθένειας.

Το αζελαϊκό οξύ έχει δειχτεί πως ρυθμίζει τη φλεγμονώδη απόκριση σε φυσιολογικά ανθρώπινα κερατινοκύτταρα μέσω: α) ενεργοποίησης των υποδοχέων PPARγ, β) αναστολής της trans ενεργοποίησης του NF-kB, γ) αναστολής της παραγωγής προ-φλεγμονωδών κυτοκινών και δ) αναστολής της απελευθέρωσης ROS από τα ουδετερόφιλα, καθώς και άμεσης δράσης εκκαθάρισης στις υπάρχουσες ROS.

Επιπλέον, το αζελαϊκό οξύ έχει δείξει σε τρία μοντέλα πως αναστέλλει άμεσα την έκφραση της kallikrein-5 και της cathelicidin: in vitro (ανθρώπινα κερατινοκύτταρα), σε δέρμα ποντικού και στο δέρμα προσώπου ασθενών με ροδόχρου ακμή.

Αυτές οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες του αζελαϊκού οξέος, ίσως παίζουν κάποιο ρόλο στη θεραπεία της ροδόχρου ακμής. Ενώ η κλινική σημαντικότητα αυτών των ευρημάτων, σχετικά με την kallikrein-5 και την cathelicidin και την επίδρασή τους στην παθοφυσιολογία της ροδόχρου ακμής, δεν έχουν ακόμα ξεκάθαρα δειχτεί σε κάποια μεγάλη κλινική μελέτη, αρχικές μελέτες σε ανθρώπινο δέρμα προσώπου φαίνεται να επιβεβαιώνουν τα in vitro ευρήματα και τα ευρήματα από τα ποντίκια.

Στις δύο ελεγχόμενες με φορέα, διάρκειας 12 εβδομάδων, κλινικές μελέτες σε βλατιδοφλυκταινώδη ροδόχρου ακμή, η γέλη Skinoren ήταν στατιστικά σημαντικά ανώτερη από το φορέα της όσον αφορά τη μείωση των φλεγμονωδών βλαβών, την κλίμακα Investigator’s Global Assessment, τη συνολική βαθμολογία βελτίωσης και τη βελτίωση του ερυθήματος.

Σε συγκριτική κλινική μελέτη με τη δραστική ουσία metronidazole 0,75% σε μορφή γέλης σε βλατιδοφλυκταινώδη ροδόχρου ακμή, η γέλη Skinoren έδειξε σημαντική ανωτερότητα στη μείωση του αριθμού των βλαβών (72,7% έναντι 55,8%), στη συνολική βαθμολογία βελτίωσης και στη βελτίωση του ερυθήματος (56% έναντι 42%). Το ποσοστό των δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι οποίες ήταν στις περισσότερες περιπτώσεις ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας, ήταν 25,8% με τη γέλη Skinoren και 7,1% με τη γέλη metronidazole 0,75%. Στις τρεις κλινικές μελέτες δεν υπήρξε αξιοσημείωτη επίδραση στις τηλεαγγειεκτασίες.

Το αζελαϊκό οξύ διεισδύει σε όλες τις στιβάδες του δέρματος μετά από τοπική εφαρμογή της γέλης. Η διείσδυση είναι πιο ταχεία σε δέρμα με βλάβη από ότι σε ακέραιο δέρμα. Συνολικά ένα 3,6% της χορηγούμενης δόσης απορροφήθηκε διαδερμικά μετά από εφάπαξ τοπική εφαρμογή 1 g αζελαϊκού οξέος (που χορηγήθηκε ως 5 g κρέμας Skinoren 20%). Κλινικές έρευνες σε ασθενείς με ακμή έδειξαν παρόμοια ποσοστά απορρόφησης του αζελαϊκού οξέος από τη γέλη Skinoren και την κρέμα Skinoren.

Ένα μέρος του αζελαϊκού οξέος που απορροφάται μέσω του δέρματος αποβάλλεται σε αμετάβλητη μορφή στα ούρα. Το υπόλοιπο μέρος διασπάται μέσω ß-οξείδωσης σε βραχείας αλύσου δικαρβοξυλικά οξέα (C₇, C₅), τα οποία έχουν επίσης βρεθεί στα ούρα.

Tα επίπεδα του αζελαϊκού οξέος σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα σε ασθενείς με ροδόχρου ακμή, οι οποίοι έλαβαν 8 εβδομάδες θεραπεία δύο φορές ημερησίως με γέλη Skinoren, ήταν εντός του εύρους που παρατηρήθηκε επίσης σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με ακμή με φυσιολογική διατροφή. Αυτό δείχνει ότι η έκταση της διαδερμικής απορρόφησης του αζελαϊκού οξέος μετά από εφαρμογή της γέλης Skinoren δύο φορές ημερησίως δεν μεταβάλλει με τρόπο κλινικά σημαντικό το συστημικό φορτίο του αζελαϊκού οξέος που προέρχεται από διατροφικές και ενδογενείς πηγές.

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτεςτοξικότητας μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση και τοξικότητας της αναπαραγωγικής ικανότητας.

Μελέτες εμβρυϊκής ανάπτυξης με από του στόματος χορήγηση αζελαïκού οξέος σε αρουραίους, κουνέλια και πιθήκους cynomolgus κατά την περίοδο της οργανογένεσης, κατέδειξαν εμβρυοτοξικότητα σε δόσεις όπου παρατηρήθηκε κάποια τοξικότητα για τη μητέρα. Δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες επιδράσεις. Το εμβρυϊκό NOAEL ήταν 32 φορές μεγαλύτερο του MRHD βάσει της επιφάνειας σώματος (BSA) στους αρουραίους, 6,5 φορές μεγαλύτερο του MRHD βάσει BSA στα κουνέλια και 19 φορές μεγαλύτερο του MRHD βάσει BSA στους πιθήκους (δείτε παράγραφο 4.6 «Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία»).

Σε μια μελέτη περι- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε αρουραίους, στους οποίους χορηγήθηκε αζελαïκό οξύ από το στόμα, από τη 15η ημέρα της κύησης έως την 21η ημέρα μετά τον τοκετό, σημειώθηκαν μικρές διαταραχές της μεταγεννητικής ανάπτυξης των εμβρύων, σε από του στόματος δόσεις που ήταν σε κάποιο βαθμό τοξικές για τη μητέρα. Το NOAEL ήταν τριπλάσιο του MRHD βάσει BSA. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη σεξουαλική ωρίμανση των εμβρύων στην εν λόγω μελέτη.

Μελέτες που διεξήχθησαν με το αζελαϊκό οξύ in vitro και in vivo δεν ανέδειξαν μεταλλαξιγόνο επίδραση στα σωματικά και στα βλαστικά κύτταρα. Σε μια μελέτη δερματικής καρκινογένεσης, διάρκειας 26 εβδομάδων, σε αρσενικά και θηλυκά διαγονιδιακα (Tg.AC) ποντίκια, τόσο η γέλη Skinoren όσο και ο φορέας της αύξησαν τον αριθμό των θηλωμάτων στα αρσενικά ζώα, μετά από εφαρμογή δύο φορές ημερησίως, στο σημείο εφαρμογής. Η επίδραση αυτή δεν παρατηρήθηκε μετά από απλή χορήγηση, σε αρσενικά και θηλυκά ποντίκια. Η επίδραση αυτή θα μπορούσε να συσχετιστεί με την εφαρμογή του φορέα. Η κλινική συσχέτιση των ευρημάτων στα ζώα με τον άνθρωπο δεν είναι ξεκάθαρη, ιδίως υπό το πρίσμα της αμφίβολης εγκυρότητας του συστήματος δοκιμής Tg.AC.

Όταν το αζελαϊκό οξύ ήρθε σε επαφή με τα μάτια πιθήκων και κουνελιών, εμφανίστηκαν σημεία μέτριου έως σοβαρού βαθμού ερεθισμού. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται η επαφή με τα μάτια.

Το αζελαïκό οξύ χορηγούμενο μια φορά ενδοφλεβίως δεν είχε καμία επίδραση στο νευρικό σύστημα (δοκιμασία Irwin), την καρδιαγγειακή λειτουργία, τον ενδιάμεσο μεταβολισμό, τους λείους μύες και την ηπατική και νεφρική λειτουργία.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν στοιχεία για την επίδραση της γέλης Skinoren στην ανθρώπινη γονιμότητα. Τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επιδράσεις στη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (δείτε παράγραφο 5.3 «Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας»).

Skinoren γέλη 15%.