SPORANOX I.V. C/S.SOL.IN 10MG/ML BTx[(BTx1AMPx25ML)+ (SACHETx1BAGx100MLSOLVENT)+(BTx εξαρτήματα χορήγησης)]

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικό για συστηματική χρήση, παράγωγα τριαζόλης

Κωδικός ATC: J02A C02

Μηχανισμός δράσης

Η ιτρακοναζόλη αναστέλλει τη μυκητιασική 14α-διμεθυλάση, με αποτέλεσμα τη μείωση της εργοστερόλης και τη διακοπή της μεμβρανικής σύνθεσης από τους μύκητες.

Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική σχέση (ΦΚ/ΦΔ)

Η ΦΚ/ΦΔ σχέση για την ιτρακοναζόλη, και για τις άλλες τριαζόλες γενικά, είναι ελάχιστα κατανοητή και περιπλέκεται λόγω της περιορισμένης κατανόησης της φαρμακοκινητικής των αντιμυκητιασικών.

Μηχανισμός(οί) αντοχής

Η αντοχή των μυκήτων στις αζόλες φαίνεται να αναπτύσσεται αργά και είναι συχνά το αποτέλεσμα διαφόρων γενετικών μεταλλάξεων. Οι μηχανισμοί που έχουν περιγραφεί είναι:

Υπερέκφραση του ERG11, του γονιδίου που κωδικοποιεί τη 14α-διμεθυλάση (το ένζυμο – στόχο)

Σημειακές μεταλλάξεις στο ERG11 που οδηγούν σε μειωμένη συγγένεια της 14α-διμεθυλάσης προς την ιτρακοναζόλη

Υπερέκφραση του μεταφορέα του φαρμάκου με αποτέλεσμα την αυξημένη εκροή της ιτρακοναζόλης από τα κύτταρα του μύκητα (δηλ. απομάκρυνση της ιτρακοναζόλης από τον στόχο της)

Διασταυρούμενη αντοχή. Διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ φαρμάκων της κατηγορίας των αζολών έχει παρατηρηθεί με είδη Candida, εν τούτοις αντίσταση σε κάποιο μέλος της κατηγορίας αυτής δεν υποδηλώνει απαραίτητα αντίσταση σε άλλες αζόλες.

Όρια ευαισθησίας

Τα όρια ευαισθησίας για την ιτρακοναζόλη δεν έχουν ακόμη καθοριστεί για τους μύκητες, με τη χρήση των μεθόδων της ΕUCAST.

Μη τη χρήση των μεθόδων της CLSI, έχουν καθοριστεί όρια ευαισθησίας για την ιτρακοναζόλη μόνο για είδη Candida από επιφανειακές μυκητιακές μολύνσεις. Τα όρια ευαισθησίας κατά CLSI είναι: ευαίσθητα ≤ 0,125 mg/l και ανθεκτικά ≥ 1 mg/l.

Η επικράτηση επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά για επιλεγμένα είδη, και οι τοπικές πληροφορίες σχετικά με την αντοχή είναι επιθυμητές, ιδιαίτερα για τη θεραπευτική αντιμετώπιση σοβαρών λοιμώξεων. Εφόσον κρίνεται απαραίτητο, πρέπει να αναζητείται η συμβουλή ειδικού, όταν η τοπική επικράτηση αντοχής είναι τέτοια, ώστε η χρησιμότητα του φαρμάκου σε ορισμένα τουλάχιστον είδη λοιμώξεων να είναι αμφισβητούμενη.

Η in vitro ευαισθησία των μυκήτων στην ιτρακοναζόλη εξαρτάται από το μέγεθος του μικροοργανισμού που χρησιμοποιείται ως εμβόλιο, τη θερμοκρασία επώασης, τη φάση ανάπτυξης των μυκήτων και το μέσο καλλιέργειας που χρησιμοποιείται. Για τους λόγους αυτούς, η ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα της ιτρακοναζόλης μπορεί να ποικίλλει ευρύτατα. Η ευαισθησία που αναφέρεται στον παρακάτω πίνακα βασίζεται σε MIC90 < 1 mg ιτρακοναζόλης/l. Δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της in vitro ευαισθησίας και της κλινικής αποτελεσματικότητας.

Συνήθη ευαίσθητα είδη

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. 1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (formerly Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1

Penicillium marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να αποτελεί πρόβλημα

Candida glabrata3

Candida krusei

Candida tropicalis3

Συγγενώς ανθεκτικοί μικροοργανισμοί

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

Αυτοί οι οργανισμοί μπορεί να βρεθούν σε ασθενείς που επιστρέφουν από ταξίδια εκτός Ευρώπης.

2 Έχουν αναφερθεί ανθεκτικά στην ιτρακοναζόλη είδη Aspergillus fumigatus.

3 Εκ φύσεως μέτρια ευαισθησία.

Ιτρακοναζόλη

Γενικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα επιτυγχάνονται στο τέλος της ενδοφλέβιας έγχυσης, και μειώνονται μετά από αυτή τη χρονική στιγμή. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της υδροξυ-ιτρακοναζόλης στο πλάσμα (βλέπε παρακάτω Βιομετασχηματισμό) επιτυγχάνονται εντός 3 ωρών από την έναρξη της ωριαίας έγχυσης, και μειώνονται μετά από αυτή τη χρονική στιγμή.

Ως συνέπεια της μη γραμμικής φαρμακοκινητικής, η ιτρακοναζόλη συσσωρεύεται στο πλάσμα κατά τη διάρκεια πολλαπλών δόσεων.

Σε 4 μελέτες φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς, χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ιτρακοναζόλη ως έγχυση 200 mg ιτρακοναζόλης διάρκειας 1 ώρας δύο φορές την ημέρα τις ημέρες 1 και 2 της θεραπείας, ακολουθούμενη από μία έγχυση 200 mg διάρκειας 1 ώρας μία φορά την ημέρα από την ημέρα 3 ως την ημέρα 7. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης της ιτρακοναζόλης και της υδροξυ-ιτρακοναζόλης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν γενικά εντός 48 και 96 ωρών, αντίστοιχα. Στους περισσότερους ασθενείς επιτεύχθηκαν συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα >250 ng/ml.

Η μέση συνολική κάθαρση της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 278 ml/min. Η κάθαρση της ιτρακοναζόλης μειώνεται με υψηλότερες δόσεις λόγω του ηπατικού μεταβολισμού που υπόκειται σε κορεσμό. Η τελική ημιπερίοδος ζωής της ιτρακοναζόλης γενικά κυμαίνεται από 16 έως 28 ώρες μετά από χορήγηση μεμονωμένης δόσης και αυξάνει σε 34 έως 42 ώρες μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις.

Κάθε ενδοφλέβια δόση 200 mg ιτρακοναζόλης περιέχει 8 g υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη για την αύξηση της διαλυτότητας της ιτρακοναζόλης. Το φαρμακοκινητικό προφίλ αυτής της ουσίας περιγράφεται παρακάτω (βλέπε Ιτρακοναζόλη, βλέπε Φαρμακοκινητικές ιδιότητες – Υδροξυπροπυλο-β-Κυκλοδεξτρίνη).

Κατανομή

Το μεγαλύτερο μέρος της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα συνδέεται με τις πρωτεΐνες (99,8%) με την αλβουμίνη να αποτελεί την κύρια πρωτεΐνη σύνδεσης (99,6% για τον υδροξυ-μεταβολίτη). Παρουσιάζει, επίσης, μια αξιοσημείωτη συγγένεια προς τα λιπίδια. Μόνο 0,2% της ιτρακοναζόλης στο πλάσμα βρίσκεται ως ελεύθερο φάρμακο. Η ιτρακοναζόλη κατανέμεται σε ένα μεγάλο φαινόμενο όγκο στο σώμα (> 700 l), υποδηλώνοντας εκτενή κατανομή στους ιστούς. Οι συγκεντρώσεις στους πνεύμονες, νεφρούς, ήπαρ, οστά, στομάχι, σπλήνα και μύες βρέθηκαν να είναι δύο με τρεις φορές υψηλότερες από τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η πρόσληψη στους κεράτινους ιστούς, ειδικότερα στο δέρμα, μέχρι τέσσερις φορές υψηλότερες. Οι συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι πολύ χαμηλότερες από ότι στο πλάσμα, αλλά έχει καταδειχθεί η αποτελεσματικότητα έναντι λοιμώξεων που υφίστανται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

Βιομετασχηματισμός

Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ σε ένα μεγάλο αριθμό μεταβολιτών. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ιτρακοναζόλης. Ο κύριος μεταβολίτης είναι η υδροξυ-ιτρακοναζόλη, που έχει in vitro αντιμυκητιασική δράση συγκρίσιμη της ιτρακοναζόλης. Οι ελάχιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτού του μεταβολίτη είναι περίπου διπλάσιες από εκείνες της ιτρακοναζόλης.

Αποβολή

Η ιτρακοναζόλη αποβάλλεται κυρίως με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών στα ούρα (35%) και στα κόπρανα (54%) εντός μίας εβδομάδας από τη χορήγηση μίας δόσης πόσιμου διαλύματος. Η νεφρική απέκκριση της ιτρακοναζόλης και του ενεργού μεταβολίτη υδροξυ-ιτρακοναζόλης υπολογίζεται σε λιγότερο από 1% της ενδοφλέβιας δόσης. Με βάση τα δεδομένα της από στόματος χορηγούμενης ραδιενεργά επισημασμένης δόσης, η απέκκριση του αμετάβλητου φαρμάκου με τα κόπρανα ποικίλλει μεταξύ 3 έως 18% της δόσης.

Καθώς η ανακατανομή της ιτρακοναζόλης από τους κεράτινους ιστούς φαίνεται να είναι ασήμαντη, η κάθαρση της ιτρακοναζόλης από αυτούς τους ιστούς συνδέεται με την επιδερμική αναγέννηση. Αντίθετα από ότι στο πλάσμα, η συγκέντρωση στο δέρμα παραμένει για 2 έως 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή θεραπείας 4 εβδομάδων και στην κερατίνη των νυχιών – όπου η ιτρακοναζόλη μπορεί να εντοπιστεί ακόμα και 1 εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας – για τουλάχιστον έξι μήνες μετά τη λήξη μίας 3μηνης περιόδου θεραπείας.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία:

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με ενδοφλέβια χορηγούμενη ιτρακοναζόλη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Μία μελέτη φαρμακοκινητικής διεξήχθη σε 6 υγιή άτομα και 12 κιρρωτικούς ασθενείς στα οποία χορηγήθηκε μία μεμονωμένη δόση 100 mg ιτρακοναζόλης σε μορφή καψακίου. Σημειώθηκε στατιστικά σημαντική μείωση στη μέση Cmax (47%) και διπλάσια αύξηση στην ημιπερίοδο απέκκρισης (37 ± 17 ώρες έναντι 16 ± 5 ωρών) της ιτρακοναζόλης στους κιρρωτικούς ασθενείς σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Ωστόσο, η συνολική έκθεση στην ιτρακοναζόλη, με βάση την AUC, ήταν παρόμοια για τους κιρρωτικούς ασθενείς και τα υγιή άτομα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με ασθενείς με κίρρωση κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χρήσης ιτρακοναζόλης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία:

Ένα μικρό κλάσμα (< 1%) της ενδοφλεβίως χορηγούμενης δόσης ιτρακοναζόλης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση, η μέση ημιπερίοδος ζωής της ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με ήπια (οριζόμενη στη μελέτη αυτή ως CrCl 50-79 ml/min), μέτρια (CrCl 20-49 ml/min), και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (οριζόμενη στη μελέτη αυτή ως CrCl < 20 ml/min) ήταν παρόμοιος με αυτόν των υγιών ατόμων (εύρος μέσων τιμών 42-49 ώρες έναντι 48 ωρών σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε υγιή άτομα, αντίστοιχα). Η συνολική έκθεση στην ιτρακοναζόλη, βάσει της AUC, μειώθηκε σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία κατά περίπου 30% και 40% αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Δεν υπάρχουν δεδομένα από ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χρήσης ιτρακοναζόλης. Η αιμοκάθαρση δεν επηρεάζει τον χρόνο ημίσειας ζωής της κάθαρσης της ιτρακοναζόλης ή της υδροξυ-ιτρακοναζόλης (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Υπάρχουν περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα για τη χρήση της ιτρακοναζόλης στον παιδιατρικό πληθυσμό. Οι κλινικές μελέτες φαρμακοκινητικής σε παιδιά και εφήβους ηλικίας μεταξύ 5 μηνών και 17 ετών διεξήχθησαν με καψάκια, πόσιμο διάλυμα ή ενδοβλέβια μορφή ιτρακοναζόλης. Οι μεμονωμένες δόσεις με τα καψάκια και το πόσιμο διάλυμα κυμαίνονταν από 1,5 έως 12,5 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενες μία φορά την ημέρα ή δύο φορές την ημέρα. Η ενδοφλέβια μορφή χορηγήθηκε είτε ως δόση 2,5 mg/kg με μεμονωμένη έγχυση, είτε ως έγχυση 2,5 mg/kg χορηγούμενη μία φορά την ημέρα ή δύο φορές την ημέρα. Για την ίδια ημερήσια δόση, η χορήγηση δύο φορές την ημέρα σε σύγκριση με τη χορήγηση μία φορά την ημέρα έδωσε μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις συγκρίσιμες με τη δοσολογία μία φορά την ημέρα σε ενήλικες. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική εξάρτηση της ηλικίας με την AUC και τη συνολική κάθαρση της ιτρακοναζόλης σε όλο το σώμα, ενώ σημειώθηκαν ασθενείς συσχετισμοί μεταξύ της ηλικίας και του όγκου κατανομής, της Cmax και του τελικού ρυθμού κάθαρσης της ιτρακοναζόλης. Η φαινόμενη κάθαρση και ο φαινόμενος όγκος κατανομής της ιτρακοναζόλης φάνηκαν να σχετίζονται με το βάρος.

Υδροξυπροπυλο-β-Κυκλοδεξτρίνη:

Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, το φαρμακοκινητικό προφίλ της υδροξυπροπυλο-β–κυκλοδεξτρίνης, ενός συστατικού της ενδοφλέβιας μορφής του SPORANOX, έχει βραχύ χρόνο ημίσειας ζωής 1 έως 2 ώρες, και δεν επιδεικνύει συσσώρευση μετά από διαδοχικές ημερήσιες δόσεις. Σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με ήπια έως μετρίου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια, το μεγαλύτερο μέρος (>85%) μιας δόσης 8 g υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνης απεκκρίνεται από τα ούρα. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ιτρακοναζόλης 200 mg, η κάθαρση της υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνης μειώθηκε σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία, έχοντας ως αποτέλεσμα την υψηλότερη έκθεση στην υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη. Σε άτομα με ήπια, μετρίου βαθμού και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, οι τιμές ημίσειας ζωής αυξήθηκαν σε σχέση με τις φυσιολογικές τιμές κατά 2-, 4- και 6 φορές αντίστοιχα. Σε αυτούς τους ασθενείς, οι διαδοχικές εγχύσεις μπορεί να επιφέρουν συσσώρευση της υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνης έως την επίτευξη σταθεροποιημένης κατάστασης. Η υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη απομακρύνεται με αιμοκάθαρση.

Ιτρακοναζόλη

Τα μη κλινικά δεδομένα για την ιτρακοναζόλη δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερες ενδείξεις για γονοτοξικότητα, πρωτογενή καρκινογόνο δράση ή διαταραχή της αναπαραγωγικής ικανότητας. Σε υψηλές δόσεις, οι επιδράσεις παρατηρούνται στο φλοιό των επινεφριδίων, στο ήπαρ και στο σύστημα των μονοπύρηνων φαγοκυττάρων αλλά φαίνεται να έχουν χαμηλή συσχέτιση με την προτεινόμενη κλινική χρήση. Η ιτρακοναζόλη βρέθηκε να προκαλεί μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση της τοξικότητας στη μητέρα, στην εμβρυοτοξικότητα και στην τερατογόνο δράση στους αρουραίους και στα ποντίκια σε υψηλές δόσεις. Μια γενικευμένη μείωση της οστικής πυκνότητας παρατηρήθηκε σε νεαρά σκυλιά μετά από χρόνια χορήγηση ιτρακοναζόλης και σε αρουραίους παρατηρήθηκαν μειωμένη δραστηριότητα της οστικής πλάκας, λέπτυνση της συμπαγούς ζώνης των μεγάλων οστών και αυξημένη οστική ευθραυστότητα.

Υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνη

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν ειδικό κίνδυνο για τους ανθρώπους με βάση συμβατικές μελέτες επαναλαμβανόμενης χορήγησης για την τοξικότητα, τη γενοτοξικότητα και την αναπαραγωγική και αναπτυξιακή τοξικότητα. Σε μία μελέτη καρκινογένεσης σε αρουραίους η υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνη προκάλεσε αδενοκαρκινώματα στο παχύ έντερο και αδενοκαρκινώματα στην εξωγενή μοίρα του παγκρέατος. Αυτά τα ευρήματα δεν παρατηρήθηκαν σε μία παρόμοια μελέτη καρκινογένεσης σε ποντικούς. Ο κλινικός συσχετισμός των αδενοκαρκινωμάτων του παχέος εντέρου είναι χαμηλός και ο μηχανισμός της επαγωγής των αδενοκαρκινωμάτων της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος δεν θεωρείται σχετικός για τους ανθρώπους.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία και λαμβάνουν SPORANOX I.V. πρέπει να χρησιμοποιούν αντισυλληπτικές προφυλάξεις. Η αποτελεσματική αντισύλληψη πρέπει να συνεχίζεται ως την επόμενη εμμηνορρυσία που θα εμφανισθεί μετά το τέλος της θεραπείας με SPORANOX I.V.

SPORANOX I.V. 10 mg/ml πυκνό σκεύασμα και διαλύτης για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.