ATROVENT M.D.NAS.SP 21MCG/DOSE FLX15ML(200ΔΟΣΕΙΣ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Τοπικό αντιχολινεργικό
Κωδικός ATC: R01AX03

Το βρωμιούχο ιπρατρόπιο αποτελεί τεταρτοταγές άλας του αμμωνίου παράγωγο της ατροπίνης με αντιχολινεργικές (παρασυμπαθητικολυτικές) ιδιότητες. Το βρωμιούχο ιπρατρόπιο χορηγούμενο ενδορρινικώς έχει τοπική παρασυμπαθητικολυτική δράση και μειώνει την υπερέκκριση των ρινικών βλεννογόνιων αδένων.

Μελέτες δοκιμασίας ρινικής πρόκλησης σε ασθενείς με χρόνια ρινίτιδα (n=44) με το ρινικό εκνέφωμα Atrovent έδειξαν δοσοσεξαρτώμενη αύξηση της αναστολής της ρινικής εκκρίσεως προκαλούμενης από μεταχολίνη. Η έναρξη της δράσεως ήταν εντός 15 λεπτών. Επίσης, η διάρκεια της δράσεως ήταν δοσοεξαρτώμενη.

Σε μια μελέτη 8-εβδομάδων σε ενήλικες με αλλεργική ρινίτιδα δόσεις έως 168 μg/ρώθωνα 2 φόρες την ημέρα ήταν καλά ανεκτές και αποτελεσματικές με πιο γρήγορη έναρξη.

Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες έδειξαν ότι το ρινικό εκνέφωμα Atrovent είναι αποτελεσματικό για τον έλεγχο της βαρύτητας και διάρκειας της ρινόρροιας σε ασθενείς με αλλεργική και μη αλλεργική χρόνια ρινίτιδα.

Δύο ελεγχόμενες συγκριτικές μελέτες με χρήση placebo και ρινικού εκνεφώματος Atrovent χορηγούμενο δύο φορές την ημέρα σε ενήλικες και παιδιά ασθενείς με αλλεργική και μη αλλεργική χρόνια ρινίτιδα έδειξαν ότι το ρινικό εκνέφωμα Atrovent 42 μg σε κάθε ρώθωνα ήταν πιο αποτελεσματικό στους μη αλλεργικούς ασθενείς με χρόνια ρινίτιδα.

Απορρόφηση

Το βρωμιούχο ιπρατρόπιο είναι ένα άλας τεταρτοταγούς αμμωνίου που απορροφάται ταχέως αλλά ελάχιστα στη συστηματική κυκλοφορία μέσω του ρινικού βλεννογόνου. Σε υγιείς εθελοντές, λιγότερο από 10% της δόσης που δόθηκε απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα εντός 24 ωρών.

Η συστηματική απορρόφηση του βρωμιούχου ιπρατρόπιου διαμέσου του φλεγμονώδους ρινικού βλεννογόνου σε πειραματικώς προκληθέν κρυολόγημα παρέμεινε αμετάβλητη, όπως εκτιμήθηκε από τη νεφρική απέκκριση του βρωμιούχου ιπρατροπίου εντός 24 ωρών. Μετά από χορήγηση μιας δόσης ή χορήγηση τεσσάρων δόσεων ημερησίως, 6%-8% του βρωμιούχου ιπρατρόπιου απεκκρίθηκε αμετάβλητο σε υγιείς καθώς και πάσχοντες εθελοντές. Μετά από χρόνια χορήγηση σε ασθενείς με ρινίτιδα, η ποσότητα του αμετάβλητου βρωμιούχου ιπρατρόπιου που απεκκρίθηκε στα ούρα κατά τη διάρκεια των 24 ωρών σε σταθερή κατάσταση ήταν 4%-6% της αρχική δόσης. Λαμβάνοντας υπόψη ότι σύμφωνα με τη βιβλιογραφία το 50% της δόσης απεκκρίνεται από τα ούρα μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, η εκτιμούμενη βιοδιαθεσιμότητα του βρωμιούχου ιπρατροπίου μετά από ρινική χορήγηση είναι μικρότερη από 20%.

Κατανομή

Οι κύριες φαρμακοκινητικές παράμετροι υπολογίστηκαν από τα επίπεδα στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Μία ταχεία διφασική μείωση παρατηρείται στις συγκεντρώσεις πλάσματος. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής στη σταθερή κατάσταση (Vdss) είναι περίπου 176L (2,4L/kg). Το φάρμακο συνδέεται ελάχιστα (λιγότερο από 20%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Το βρωμιούχο ιπρατρόπιο ως τεταρτοταγές άλας του αμμωνίου δε διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης αποβολής ήταν περίπου 1,6 ώρες.

Βιομετασχηματισμός

Το ιπρατρόπιο έχει μια ολική κάθαρση 2,3 L/min και νεφρική κάθαρση 0,9 L/min. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση περίπου 60% της δόσης μεταβολίζεται, πιθανώς το μεγαλύτερο τμήμα στο ήπαρ με οξείδωση.

Αποβολή

Σε μια μελέτη ισοζυγίου απέκκρισης η αθροιστική νεφρική απέκκριση (6 ημέρες) της σχετιζόμενης με το φάρμακο ραδιενέργειας (συμπεριλαμβανομένου του μητρικού φαρμάκου και όλων των μεταβολιτών) υπολογίσθηκε σε 72,1% μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, 9,3% μετά από χορήγηση από το στόμα και 3,2% μετά από εισπνοή. Η συνολική ραδιενέργεια που απεκκρίθηκε μέσω των κοπράνων ήταν 6,3% μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, 88,5% μετά από χορήγηση από το στόμα και 69,4% μετά από εισπνοή. Επομένως, η κύρια οδός απέκκρισης του φαρμάκου σύμφωνα με τη σχετιζόμενη με το φάρμακο ραδιενεργή ακτινοβολία ήταν μέσω των νεφρών. Οι κύριοι μεταβολίτες μέσω των ουροφόρων οδών συνδέονται ελάχιστα στο μουσκαρινικό υποδοχέα και πρέπει να θεωρηθούν ως αναποτελεσματικοί.

Η τοπική και συστηματική ανοχή στο βρωμιούχο ιπρατρόπιο έχει μελετηθεί εκτενώς σε ποικίλα είδη ζώων με τη χρήση διαφόρων οδών χορήγησης.

Η οξεία τοξικότητα από εισπνοή, από του στόματος και από ενδοφλέβια χορήγηση έχει εκτιμηθεί σε διάφορα είδη τρωκτικών και μη-τρωκτικών. Όταν χορηγείται με εισπνοή, η ελάχιστη θανατηφόρος δόση σε αρσενικά ινδικά χοιρίδια ήταν 199 mg/kg. Σε επίμυες δεν παρατηρήθηκε θνητότητα στις υψηλότερες δυνατώς τεχνικά δόσεις (π.χ. 0,05 mg/kg μετά από 4 ώρες από τη χορήγηση ή 160 εισπνοή του Atrovent, 0,02 mg/εισπνοή). Η από του στόματος LD₅₀ ήταν για το ποντίκι, τον αρουραίο και τον κόνικλο 1.585, 1.925 και 1.920 mg/kg, αντίστοιχα. Η ενδοφλέβια LD₅₀ για το ποντίκι, τον αρουραίο και το σκύλο ήταν, αντίστοιχα, 13,6, 15,8 και περίπου 18,2 mg/kg. Στα κλινικά συμπτώματα συμπεριλήφθησαν μυδρίαση, ξηρότητα στοματικού βλεννογόνου, δύσπνοια, τρόμος, σπασμοί και/ή ταχυκαρδία.

Επαναλαμβανόμενες μελέτες τοξικότητας έχουν γίνει σε επίμυες, κουνέλια, σκύλους και πίθηκους Rhesus. Σε μελέτες εισπνοής με διάρκεια έως 6 μηνών σε επίμυες, σκύλους και πίθηκους Rhesus, το επίπεδο μη-παρατήρησης ανεπιθύμητων ενεργειών (ΝΟΑΕL) ήταν 0,38 mg/kg/ημέρα, 0,18 mg/kg/ημέρα και 0,8 mg/kg/ημέρα αντίστοιχα. Καμία βλάβη σχετιζόμενη με την ουσία δεν παρατηρήθηκε μετά από ιστοπαθολογική μελέτη στο βρογχοπνευμονικό σύστημα ή σε οποιοδήποτε άλλο σύστημα. Στους επίμυες το ΝΟΑΕL μετά από 18 μήνες χορήγησης από το στόμα ήταν 0,5 mg/kg/ημέρα. Επαναλαμβανόμενες μελέτες τοξικότητας μετά από εισπνοή σε επίμυες με διάρκεια έως 6 μήνες και σε σκύλους με διάρκεια έως 3 μήνες με άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές (ενδορρινική μορφή, με εναλλακτικό προωθητικό αέριο HFA 134a και φαρμακοτεχνική μορφή με κόνη λακτόζης) δεν έδωσαν κάποιες επιπλέον πληροφορίες για το γενικό τοξικολογικό προφίλ του βρωμιούχου ιπρατροπίου.

Ενδορρινική χορήγηση έως 6 μήνες έδειξε επίπεδο δόσης χωρίς επιδράσεις (NOEL) >0,20 mg/kg/ημέρα σε σκύλους και επιβεβαιώθηκαν παλαιότερες μελέτες με ενδορρινική χορήγηση έως 13 εβδομάδες.

Επαναλαμβανόμενες μελέτες τοξικότητας του βρωμιούχου ιπρατροπίου έδειξαν το τοξικολογικό προφίλ της μορφής HFA και της συμβατικής μορφής CFC ότι είναι παρόμοιο.

Ένα υδατικό διάλυμα βρωμιούχου ιπρατροπίου (0,05 mg/kg) ήταν τοπικά καλά ανεκτό όταν χορηγήθηκε με εισπνοή σε επίμυες (εφάπαξ χορήγηση για 4 ώρες). Σε επαναλαμβανόμενες μελέτες τοξικότητας το βρωμιούχο ιπρατρόπιο ήταν καλά ανεκτό.

Ούτε ενεργός αναφυλαξία ούτε παθητικές δερματικές αναφυλακτικές αντιδράσεις εκδηλώθηκαν σε ινδικά χοιρίδια.

Δεν υπήρχαν στοιχεία γονοτοξικότητας in vitro (δοκιμασία Ames) και in vivo (δοκιμασία μικροπυρήνα, δοκιμασία θανατηφόρου επικρατούντος χαρακτήρα σε ποντίκια, κυτταρογενετική δοκιμασία σε κύτταρα του μυελού των οστών κινέζικων χοιριδίων).

Χρόνιες μελέτες σε ποντίκια και επίμυες δεν έδειξαν επιδράσεις ογκογένεσης ή καρκινογένεσης.

Έχουν γίνει μελέτες σε επίμυες, ποντίκια και κουνέλια για διερεύνηση της πιθανής επίδρασης του βρωμιούχου ιπρατροπίου στη γονιμότητα, εμβρυοτοξικότητα και περι/μετα εμβρυϊκή ανάπτυξη. Υψηλά επίπεδα δόσης από το στόμα, δηλαδή 1.000mg/kg/ημέρα στον αρουραίο και 125mg/kg/ημέρα στα κουνέλια ήταν μητροτοξικό για τα δύο είδη και εμβρυοτοξικό σε επίμυες, όπου το εμβρυϊκό βάρος μειώθηκε. Δεν παρατηρήθηκαν δυσπλασίες σχετικές με τη θεραπεία. Οι τεχνικώς δυνατές, υψηλότερες δόσεις για εισπνοή του αερολύματος για εισπνοή σταθερών δόσεων, 1,5 mg/kg/ημέρα σε επίμυες και 1,8 mg/kg/ημέρα, σε κουνέλια, δεν έδειξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγή.

Γονιμότητα

Προκλινικές μελέτες με βρωμιούχο ιπρατρόπιο δεν έδειξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια). Δεν είναι διαθέσιμες κλινικές πληροφορίες σχετικά με τη γονιμότητα για το βρωμιούχο ιπρατρόπιο.

ATROVENT, ρινικό εκνέφωμα σταθερών δόσεων 21mcg/ψεκασμό.