CIPRALEX OR.SO.D 10MG/ML BOTTLEx28ML

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντικαταθλιπτικά, εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης
Κωδικός ATC: N06AB10

Μηχανισμός δράσης

Το escitalopram είναι εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (5 HT) με υψηλή συγγένεια στο κύριο σημείο δέσμευσης. Επίσης συνδέεται με την αλλοστερική θέση στο μεταφορέα της σεροτονίνης με 1.000 φορές χαμηλότερη συγγένεια.

Το escitalopram δεν έχει ή έχει πολύ χαμηλή συγγένεια για μία σειρά υποδοχέων συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων 5 HT1A, 5 HT2, DA D1 και D2, των α1-, α2-, β αδρενεργικών υποδοχέων, των ισταμινικών H1, των μουσκαρινικών χολινεργικών, των βενζοδιαζεπινών και οπιοειδών υποδοχέων.

Η αναστολή της επαναπρόσληψης της 5 ΗΤ είναι ο μόνος πιθανός μηχανισμός δράσης ο οποίος εξηγεί τις φαρμακολογικές και κλινικές δράσεις του escitalopram.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη ΗΚΓ σε υγιή άτομα, η μεταβολή από την έναρξη της μελέτης του QTc (διόρθωση Fridericia) ήταν 4,3 ms (90% CI: 2,2, 6,4) στη δόση των 10 mg/ημέρα και 10,7 ms (90% CI: 8,6, 12,8) στην υπερθεραπευτική δόση των 30 mg/ημέρα (βλ. παράγραφο 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 και 4.9).

Κλινική αποτελεσματικότητα

Μείζονα Καταθλιπτικά Επεισόδια

Το escitalopram έχει βρεθεί ότι είναι αποτελεσματικό στην οξεία αντιμετώπιση μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων σε τρεις από τις τέσσερις διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο βραχυπρόθεσμες (8 εβδομάδων) μελέτες. Σε μια μακροχρόνια μελέτη για την πρόληψη υποτροπών, 274 ασθενείς που είχαν ανταποκριθεί κατά την αρχική ανοικτής φάσης θεραπεία διάρκειας 8 εβδομάδων με escitalopram 10 ή 20 mg/ημέρα, τυχαιοποιήθηκαν για να συνεχίσουν με escitalopram στην ίδια δόση, ή σε εικονικό φάρμακο, για διάστημα έως 36 εβδομάδες. Σε αυτή τη μελέτη οι ασθενείς που συνέχισαν τη λήψη escitalopram παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερο χρονικό έως την υποτροπή σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Διαταραχή κοινωνικού άγχους

Το escitalopram ήταν αποτελεσματικό και στις τρεις βραχυπρόθεσμες (12 εβδομάδων) μελέτες καθώς και στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία σε μία μελέτη πρόληψης των υποτροπών διάρκειας 6 μηνών για τη διαταραχή κοινωνικού άγχους. Σε μια μελέτη καθορισμού της δόσης διάρκειας 24 εβδομάδων καταδείχθηκε η αποτελεσματικότητα του escitalopram στις δόσεις των 5, 10 και 20 mg.

Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή

Το escitalopram σε δόσεις 10 mg και 20 mg/ημέρα ήταν αποτελεσματικό και στις τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες.

Στα συγκεντρωτικά δεδομένα από τρεις μελέτες με παρόμοιο σχεδιασμό στις οποίες συμμετείχαν 421 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με escitalopram και 419 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, το ποσοστό των ανταποκρινόμενων ασθενών ήταν 47,5% και 28,9% αντίστοιχα, ενώ το ποσοστό των ασθενών με υποτροπή ήταν 37,1% και 20,8%. Σταθερή επίδραση παρατηρήθηκε από την εβδομάδα 1.

Διατήρηση της αποτελεσματικότητας του escitalopram σε δόση 20 mg/ημέρα καταδείχτηκε σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη διατήρησης της αποτελεσματικότητας διάρκειας 24 έως 76 εβδομάδων σε 375 ασθενείς οι οποίοι είχαν ανταποκριθεί κατά την αρχική ανοιχτή μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων.

Ψυχαναγκαστική-καταναγκαστική διαταραχή

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, κλινική μελέτη, το escitalopram σε δόση των 20 mg/ημέρα σημείωσε διαφορά από το εικονικό φάρμακο στη συνολική βαθμολογία της κλίμακας Y-BOCS μετά από 12 εβδομάδες. Μετά από 24 εβδομάδες, αμφότερες οι δόσεις των 10 και 20 mg/ημέρα escitalopram ήταν ανώτερες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η πρόληψη τη υποτροπής αποδείχτηκε για τα 10 και 20 mg/ημέρα escitalopram σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο escitalopram σε μία 16 εβδομάδων ανοικτής φάσης περίοδο και οι οποίοι εντάχθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων.

Απορρόφηση

Η απορρόφηση είναι σχεδόν πλήρης και ανεξάρτητη από τη λήψη τροφής (ο μέσος χρόνος μέχρι την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης (μέσος T_max) είναι 4 ώρες μετά από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων). Το διάλυμα πόσιμων σταγόνων είναι βιοϊσοδύναμο με τα δισκία Cipralex και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του escitalopram αναμένεται να είναι περίπου 80% όπως και με την σιταλοπράμη.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (V_d,β/F) μετά την από στόματος χορήγηση είναι περίπου 12 έως 26 L/kg. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι κάτω από 80% για το escitalopram και τους κύριους μεταβολίτες του.

Βιομετασχηματισμός

Το escitalopram μεταβολίζεται στο ήπαρ και μετατρέπεται στον απομεθυλιωμένο και στον δισ απομεθυλιωμένο μεταβολίτη της. Και οι δύο μεταβολίτες αυτοί είναι φαρμακολογικά δραστικοί. Εναλλακτικά, το άζωτο μπορεί να οξειδωθεί για να σχηματίσει το N-οξείδιο μεταβολίτη. Τόσο η μητρική ουσία όσο και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται μερικώς ως γλυκουρονίδια. Μετά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων οι μέσες συγκεντρώσεις του απομεθυλιωμένου και του δισ-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη είναι συνήθως 28-31% και <5% της συγκέντρωσης του escitalopram, αντίστοιχα. Ο βιομετασχηματισμός του escitalopram στον απομεθυλιωμένο μεταβολίτη πραγματοποιείται κυρίως από το CYP2C19. Είναι πιθανή κάποια συμβολή από τα ένζυμα CYP3A4 και CYP2D6.

Αποβολή

Η ημίσεια ζωή αποβολής (t_½β) μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων είναι περίπου 30 ώρες και η από στόματος κάθαρση στο πλάσμα (Cl_oral) είναι περίπου 0,6 L/min. Οι βασικοί μεταβολίτες έχουν σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής. Το escitalopram και οι κύριοι μεταβολίτες θεωρείται ότι απομακρύνονται τόσο από τις ηπατικές (μεταβολική) όσο και από τις νεφρικές οδούς με το μεγαλύτερο μέρος της δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα ως μεταβολίτες.

Γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική. Επίπεδα πλάσματος σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται σε περίπου 1 εβδομάδα. Οι μέσες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση των 50 nmol/L (εύρος από 20 έως 125 nmol/L) επιτυγχάνονται με ημερήσια δόση των 10 mg.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥65 ετών)

Το escitalopram φαίνεται ότι απεκκρίνεται βραδύτερα στους ηλικιωμένους ασθενείς συγκριτικά με τους νεώτερους ασθενείς. Η συστηματική έκθεση (AUC) είναι περίπου 50% υψηλότερη στους ηλικιωμένους ασθενείς συγκριτικά με τους νέους υγιείς εθελοντές (βλ. παράγραφο 4.2).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κριτήρια Α και Β κατά Child-Puch), ο χρόνος ημίσειας ζωής του escitalopram ήταν περίπου διπλάσιος και η έκθεση ήταν περίπου 60% μεγαλύτερη σε σχέση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Έκπτωση νεφρικής λειτουργίας

Με τη ρακεμική σιταλοπράμη έχει παρατηρηθεί μεγαλύτερη ημίσεια ζωή και μικρή αύξηση στην έκθεση σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (CL_cr 10 53 ml/min). Οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών στο πλάσμα δεν έχουν μελετηθεί, ενδέχεται όμως να είναι αυξημένες (βλ. παράγραφο 4.2).

Πολυμορφισμός

Έχει παρατηρηθεί ότι τα άτομα με πτωχό μεταβολισμό όσον αφορά το CYP2C19 έχουν διπλάσιες συγκεντρώσεις escitalopram στο πλάσμα σε σύγκριση με τα άτομα που έχουν εκτεταμένο μεταβολισμό. Δεν έχει παρατηρηθεί σημαντική μεταβολή στην έκθεση στα άτομα με πτωχό μεταβολισμό όσον αφορά το CYP2D6 (βλ. παράγραφο 4.2).

Δεν έχει πραγματοποιηθεί ολοκληρωμένο σύνολο προκλινικών μελετών με το escitalopram δεδομένου ότι οι συγκριτικές τοξικοκινητικές και τοξικολογικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε αρουραίους με escitalopram και σιταλοπράμη έδειξαν παρόμοιο προφίλ. Για το λόγο αυτό όλες οι πληροφορίες της σιταλοπράμης μπορούν να εφαρμοστούν και για το escitalopram.

Σε συγκριτικές τοξικολογικές μελέτες σε αρουραίους, το escitalopram και η σιταλοπράμη προκάλεσαν καρδιακή τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένης της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, μετά από θεραπεία μερικών εβδομάδων, όταν χρησιμοποιήθηκαν δοσολογίες που προκαλούν γενική τοξικότητα. Η καρδιοτοξικότητα φάνηκε να σχετίζεται με τις ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρά με τη συστηματική έκθεση (AUC). Οι ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε επίπεδο χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες ξεπερνούσαν (8 φορές) εκείνες που επιτεύχθηκαν κατά την κλινική χρήση, ενώ η AUC για το escitalopram ήταν μόνο 3 με 4 φορές υψηλότερη από την έκθεση που επιτεύχθηκε κατά την κλινική χρήση. Για τη σιταλοπράμη οι τιμές AUC για το S-εναντιομερές ήταν 6 έως 7 φορές υψηλότερες από την έκθεση που επιτεύχθηκε κατά την κλινική χρήση. Τα ευρήματα σχετίζονται πιθανώς με την υπερβολική επίδραση στις βιογενείς αμίνες δηλαδή είναι δευτερογενή των πρωτογενών φαρμακολογικών επιδράσεων και οδηγούν σε αιμοδυναμικές επιδράσεις (μείωση της στεφανιαίας ροής) και ισχαιμία. Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός της καρδιοτοξικότητας στους αρουραίους δεν είναι σαφής. Η κλινική εμπειρία με τη σιταλοπράμη και η εμπειρία από τις κλινικές μελέτες με escitalopram δεν υποδεικνύουν ότι τα ευρήματα αυτά έχουν κλινική σημασία.

Αυξημένη περιεκτικότητα σε φωσφολιπίδια έχει παρατηρηθεί σε ορισμένους ιστούς πχ στον πνεύμονα, την επιδιδυμίδα και το ήπαρ μετά από μεγαλύτερες περιόδους θεραπείας με escitalopram και σιταλοπράμη σε αρουραίους. Τα ευρήματα στην επιδιδυμίδα και το ήπαρ παρατηρήθηκαν σε εκθέσεις παρόμοιες με εκείνες στον άνθρωπο. Η επίδραση είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας. Συσσώρευση φωσφολιπιδίων (φωσφολιπίδωση) σε ζώα έχει παρατηρηθεί σε σχέση με πολλά κατιονικά αμφιφιλικά φάρμακα. Δεν είναι γνωστό εάν αυτό το φαινόμενο έχει κάποια κλινική σημασία για τον άνθρωπο.

Στη μελέτη αναπτυξιακής τοξικότητας σε αρουραίους οι εμβρυοτοξικές επιδράσεις (μειωμένο σωματικό βάρος εμβρύου και αναστρέψιμη καθυστέρηση στην οστεοποίηση) παρατηρήθηκαν μετρημένοι σε εκθέσεις ως προς την AUC που υπερέβαιναν την έκθεση που επιτεύχθηκε κατά την κλινική χρήση. Δεν σημειώθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης δυσπλασιών. Μία προγεννητική και μεταγεννητική μελέτη έδειξαν μειωμένη επιβίωση κατά τη διάρκεια του θηλασμού σε εκθέσεις ως προς την AUC, που υπερέβαιναν την έκθεση που επιτεύχθηκε κατά την κλινική χρήση.

Δεδομένα από μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η σιταλοπράμη προκαλεί μείωση του δείκτη γονιμότητας και κύησης, μείωση του αριθμού εμφυτεύσεων και μη φυσιολογικό σπέρμα σε εκθέσεις πολύ μεγαλύτερες από την έκθεση στον άνθρωπο. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ζώα για το escitalopram που να σχετίζονται με αυτό το θέμα.

Γονιμότητα

Δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι η σιταλοπράμη μπορεί να επηρεάσει την ποιότητα του σπέρματος (βλ. παράγραφο 5.3). Αναφορές περιστατικών σε ανθρώπους με ορισμένους SSRI έχουν δείξει ότι η επίδραση στην ποιότητα του σπέρματος είναι αναστρέψιμη. Μέχρι σήμερα δεν έχει παρατηρηθεί επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα.

CIPRALEX 20 mg/ml πόσιμες σταγόνες, διάλυμα.