Αμβροξόλη

Προκλινικά, η αμβροξόλη, έχει δειχθεί ότι αυξάνει τις εκκρίσεις του αναπνευστικού. Ενισχύει την παραγωγή του επιφανειοδραστικού παράγοντα των πνευμόνων και την λειτουργία των κροσσών. Αυτές οι δράσεις έχουν ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της ροής και της μεταφοράς της βλέννης (βλεννοκροσσωτή κάθαρση). Βελτίωση της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης έχει δειχθεί σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες. Η αύξηση των εκκρίσεων και της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης διευκολύνουν την απόχρεμψη και ανακουφίζουν το βήχα.

Σε ασθενείς που πάσχουν από ΧΑΠ (χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια), μακροχρόνια θεραπεία (6 μήνες) με αμβροξόλη οδήγησε σε σημαντική μείωση των παροξύνσεων που έγινε εμφανής μετά από 2 μήνες θεραπείας. Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με αμβροξόλη έχασαν σημαντικά λιγότερες ημέρες λόγω ασθένειας και είχαν λιγότερες ημέρες θεραπείας με αντιβιοτικά, όταν χρειάστηκε. Η θεραπεία με αμβροξόλη παρατεταμένης αποδέσμευσης προκάλεσε επίσης μια στατιστικά σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων (δυσκολία απόχρεμψης, βήχας, δύσπνοια, ακροαστικά σημάδια) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Τοπική αναισθητική δράση της αμβροξόλης έχει παρατηρηθεί σε μοντέλο οφθαλμού κόνικλου, το οποίο μπορεί να εξηγηθεί από τις ιδιότητες που έχει στον αποκλεισμό των διαύλων νατρίου. Έχει αποδειχθεί in vitro ότι η αμβροξόλη αποκλείει τους διαύλους νατρίου, η δέσμευση αυτή είναι αναστρέψιμη και εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση της ουσίας.

Η απελευθέρωση κυτοκινών στο αίμα καθώς και τα καθηλωμένα στους ιστούς μονοπύρηνα και πολυμορφοπύρηνα κύτταρα φάνηκε να μειώνονται σημαντικά in vitro από την αμβροξόλη.

Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με πονόλαιμο, με χορήγηση τροχίσκου αμβροξόλης 20mg ο πόνος στο φάρυγγα και η ερυθρότητα μειώθηκαν σημαντικά.

Μετά τη χορήγηση αμβροξόλης οι συγκεντρώσεις αντιβιοτικών (αμοξυκιλλίνη, κεφουροξίμη, ερυθρομυκίνη) στις βρογχοπνευμονικές εκκρίσεις και στα πτύελα είναι αυξημένες.

Απορρόφηση

Η απορρόφηση όλων των από του στόματος χορηγούμενων μορφών άμεσης αποδέσμευσης είναι ταχεία και σχεδόν πλήρης, με γραμμική σχέση ως προς τη δόση. Τα μέγιστα επίπεδά πλάσματος επιτυγχάνονται σε 1–2,5 ώρες για τις από του στόματος μορφές άμεσης αποδέσμευσης και μετά από 6,5 ώρες για τις μορφές βραδείας αποδέσμευσης.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από χορήγηση δισκίου 30 mg βρέθηκε ότι είναι 79%. Το καψάκιο βραδείας αποδέσμευσης παρουσιάζει σχετική διαθεσιμότητα 95% (κανονικοποιημένη δόση) σε σχέση με το δισκίο άμεσης απελευθέρωσης των 30 mg (ημερήσια δόση 60 mg, 30 mg δύο φορές την ημέρα).

Κατανομή

Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες στα θεραπευτικά επίπεδα στο πλάσμα είναι περίπου 90%. Η κατανομή της αμβροξόλης μετά από του στόματος, i.v και i.m χορήγηση από το αίμα στους ιστούς είναι ταχεία και οι μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου παρατηρούνται στους πνεύμονες. Ο όγκος κατανομής μετά από του στόματος χορήγηση εκτιμήθηκε ότι είναι 552 L.

Βιομετασχηματισμός και Αποβολή

Περίπου το 30% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης απομακρύνεται μέσω του φαινομένου της πρώτης διόδου.

Μελέτες σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα έδειξαν ότι το συνένζυμο CYP3A4 είναι υπεύθυνο για τον μεταβολισμό της αμβροξόλης σε διβρωμανθρανυλικό οξύ. Ο μεταβολίτης αυτός και η μητρική ένωση (αμβροξόλη) μετατρέπονται σε προϊόντα σύζευξης, κυρίως γλυκουρονίδια.

Εντός 3 ημερών μετά από του στόματος χορήγηση, περίπου 6% της δόσης βρίσκεται σε ελεύθερη μορφή, ενώ περίπου 26% της δόσης βρίσκετε στη συζευγμένη μορφή στα ούρα.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα πλησιάζει τις 10 ώρες. Η συνολική κάθαρση κυμαίνεται στα 660 mL/min, με τη νεφρική κάθαρση να αναλογεί σε περίπου 83% της συνολικής κάθαρσης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία η απομάκρυνση της αμβροξόλης είναι μειωμένη, με αποτέλεσμα να εμφανίζονται επίπεδα πλάσματος 1,3 έως 2 φορές υψηλότερα. Λόγω του μεγάλου θεραπευτικού εύρους της αμβροξόλης, δεν είναι απαραίτητες ρυθμίσεις της δοσολογίας.

Η ηλικία και το φύλο δεν φάνηκε να επηρεάζει την φαρμακοκινητική της αμβροξόλης σε κλινικό επίπεδο και επομένως δεν απαιτείται κάποια ρύθμιση της δόσης.

Η τροφή δεν βρέθηκε ότι επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της αμβροξόλης.

Τα υψηλότερα θεραπευτικά επίπεδα επιτυγχάνονται με τη μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης αμβροξόλης στα 30 ng/ml για 24 ώρες.

Η αμβροξόλη έχει χαμηλό δείκτη οξείας τοξικότητας.

Σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης από του στόματος, η δόση 150 mg/kg/ημέρα σε μύες (4 εβδομάδες), η δόση 50 mg/kg/ημέρα σε επίμυες (52 και 78 εβδομάδες), η δόση 40 mg/kg/ημέρα σε κόνικλους (26 εβδομάδες), και η δόση 40 mg/kg/ημέρα σε σκύλους (52 εβδομάδες), αντιπροσώπευε το επίπεδο μη παρατηρούμενης ανεπιθύμητης ενέργειας (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL).

Ενδοφλέβιες μελέτες τοξικότητας τεσσάρων εβδομάδων με αμβροξόλη όπου χορηγήθηκαν σε επίμυες 4, 16 και 64 mg/kg/ημέρα και σε σκύλους 45, 90 και 120 mg/kg/ημέρα (εγχύσεις 3 ωρών/ημέρα) δεν έδειξαν σοβαρή τοπική ή συστηματική τοξικότητα περιλαμβανομένων και ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αναστρέψιμες.

Η χορήγηση δόσεων αμβροξόλης από του στόματος έως και 3.000 mg/kg/ημέρα σε επίμυες και 200 mg/kg/ημέρα σε κόνικλους δεν έδειξε εμβρυοτοξικές ή τερατογόνες δράσεις. Η γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών επίμυων δεν επηρεάστηκε με δόσεις έως και 500 mg/kg/ημέρα.

To NOAEL σε μία περιγεννητική και μεταγεννητική μελέτη ανάπτυξης ήταν 50 mg/kg/ημέρα. Δόση 500 mg/kg/ημέρα σε σκύλους ήταν ελαφρώς τοξική, καθώς εμφάνισαν ελαττωμένο σωματικό βάρος.

Μελέτες γονοτοξικότητας τόσο in vitro (δοκιμασία Ames και δοκιμασία χρωμοσωμικών ανωμαλιών) όσο και in vivo (δοκιμασία μικροπυρήνων μυών) δεν έδειξαν μεταλλαξιογόνο δράση της αμβροξόλης.

Η αμβροξόλη δεν έδειξε ογκογονικό δυναμικό σε μελέτες καρκινογένεσης σε μύες (50, 200 και 800 mg/kg/ημέρα) και επίμυες (65, 250 και 1.000 mg/kg/ημέρα), η διάρκεια των οποίων ήταν 105 και 116 εβδομάδες αντίστοιχα.