Βουτυλοσκοπολαμίνη

Η βουτυλοσκοπολαμίνη είναι ανταγωνιστής της δράσης της ακετυλοχολίνης στους μουσκαρινικούς υποδοχείς και ανήκει στα αλκαλοειδή της ευθαλείας. Είναι δηλαδή ένα εκλεκτικό αντιχολινεργικό-σπασμολυτικό φάρμακο κυρίως των λείων μυϊκών ινών.

Η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη ασκεί σπασμολυτική δράση στους λείους μύες του γαστρεντερικού, χοληφόρου και ουροποιογεννητικού συστήματος. Ως τεταρτοταγές άλας του αμμωνίου, η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη δεν διαπερνά το κεντρικό νευρικό σύστημα. Εμφανίζει τις παρασυμπαθολυτικές ενέργειες της σκοπολαμίνης, ανταγωνιζόμενη τη δράση της ακετυλοχολίνης στους μουσκαρινικούς (χολινεργικούς) υποδοχείς των τελικών αυτόνομων οργάνων και έχει γαγγλιοπληγικές ιδιότητες.

Στις λείες μυϊκές ίνες δρα παραλυτικά ελαττώνοντας τον τόνο και αναστέλλοντας κινήσεις του πεπτικού σωλήνα. Η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη πλεονεκτεί των φυσικών αλκαλοειδών στο ότι στις συνηθισμένες θεραπευτικές της δόσεις στερείται κεντρικής δράσης αφού διαπερνά ελάχιστα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Συνεπώς δε λαμβάνουν χώρα αντιχολινεργικές επιδράσεις στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα. Η περιφερική αντιχολινεργική δράση είναι αποτέλεσμα αποκλεισμού των γαγγλίων εντός των σπλαχνικών τοιχών καθώς και της αντιμουσκαρινικής δραστηριότητας.

Μετά από λήψη δισκίων Ν-βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης, η θεραπευτική δράση της Νβουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης εμφανίστηκε εντός 15 λεπτών. Η χρήση των αντιχολινεργικών σε σταθερό συνδυασμό με άλλα φάρμακα, δε συνιστάται. Σε ανάγκη σύγχρονης χορήγησης και άλλων φαρμάκων, προτιμάται η χωριστή χορήγησή τους, στην εκάστοτε επιθυμητή δοσολογία.

Ως τεταρτοταγές παράγωγο του αμμωνίου, η βουτυλοσκοπολαμίνη έχει υψηλή πολικότητα και έτσι μόνο εν μέρει απορροφάται μετά από χορήγηση από του στόματος (8%) ή εκ του ορθού (3%). Η συστηματική διαθεσιμότητα βρέθηκε ότι είναι μικρότερη του 1%. Ωστόσο, παρά τα χαμηλά επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα, σχετικά υψηλές τοπικές συγκεντρώσεις ραδιοσημασμένης βουτυλοσκοπολαμίνης και/ή των μεταβολιτών της έχουν παρατηρηθεί στις θέσεις δράσεις: στο γαστρεντερικό σωλήνα, στη χοληδόχο κύστη, στα χοληφόρα, στο ήπαρ και στους νεφρούς. Η βουτυλοσκοπολαμίνη δεν περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και παρουσιάζει χαμηλή δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Απορρόφηση και κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση η βουτυλοσκοπολαμίνη κατανέμεται ταχέως (t_1/2α = 4 min, t_1/2β = 29 min) στους ιστούς. Ο όγκος κατανομής είναι (Vss) είναι 128 L (που αντιστοιχεί σε περίπου 1.7 L/kg). Λόγω της υψηλής συγγένειας για μουσκαρινικούς και νικοτινικούς υποδοχείς, η βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη κατανέμεται κυρίως στα μυϊκά κύτταρα της κοιλιακής και της πυελικής χώρας καθώς και στα ενδοτοιχωματικά γάγγλια των κοιλιακών οργάνων. Η δέσμευση της βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης από την πρωτεΐνη πλάσματος (αλβουμίνη) είναι περίπου 4.4%. Μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν ότι η βουτυλοσκοπολαμίνη δεν περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αλλά δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για αυτήν την δράση. Η βουτυλοσκοπολαμίνη (1nM) παρατηρήθηκε να αλληλεπιδρά με τη μεταφορά της χολίνης (1.4nM) στα επιθηλιακά κύτταρα του ανθρώπινου πλακούντα in vitro.

Ως τεταρτοταγές παράγωγο του αμμωνίου, η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη έχει υψηλή πολικότητα και έτσι μόνο εν μέρει απορροφάται μετά από χορήγηση από του στόματος (8%) ή εκ του ορθού (3%). Μετά από του στόματος εφάπαξ χορήγηση Ν-βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης μεταξύ 20-400 mg, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος βρέθηκαν μεταξύ 0.11 ng/mL και 2.04 ng/mL σε περίπου 2 ώρες. Στο ίδιο εύρος δόσης, οι παρατηρούμενες μέσες AUC_0-tz – τιμές ποικίλλουν από 0.37 έως 10.7 ng×h/mL. Οι μέσες απόλυτες βιοδιαθεσιμότητες διαφορετικών φαρμακοτεχνικών μορφών, δηλαδή επικαλυμμένα δισκία, υπόθετα και πόσιμο διάλυμα, περιέχοντα 100mg N-βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης το καθένα βρέθηκαν να είναι λιγότερο από 1%.

Ο χρόνος ημιζωής της τελικής φάσης αποβολής (t_1/2γ), μετά από ενδοφλέβιο χορήγηση είναι περίπου 5 ώρες. Η ολική κάθαρση, όπως προσδιορίζεται μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, είναι 1,2 L/min. Περίπου το ήμισυ της κάθαρσης είναι νεφρική. Οι κύριοι μεταβολίτες που βρέθηκαν στα ούρα παρουσιάζουν χαμηλή δέσμευση με μουσκαρινικούς υποδοχείς.

Μεταβολισμός και απέκκριση

Η κύρια μεταβολική οδός είναι η υδρολυτική διάσπαση του εστερικού δεσμού. Ο χρόνος ημιζωής της τελικής φάσης αποβολής (t_1/2γ) είναι περίπου 5 ώρες. Η ολική κάθαρση είναι 1.2 L/min. Κλινικές μελέτες με ραδιοσημασμένη βουτυλοβρωμιούχο υοσκίνη έδειξαν ότι μετά από ενδοφλέβια ένεση 42 έως 61% της ραδιενεργής δόσης απεκκρίνεται μέσω νεφρών και 28.3 έως 37% μέσω κοπράνων.

Το ποσοστό της αμετάβλητης δραστικής ουσίας που απεκκρίνεται μέσω ούρων είναι περίπου 50%. Οι μεταβολίτες που απεκκρίθηκαν συνδέονται φτωχά με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς και επομένως δε θεωρούνται ότι συμβάλλουν στην επίδραση της βουτυλοσκοπολαμίνης.

Μετά από εφάπαξ χορήγηση από του στόματος μεταξύ 100-400 mg, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής για την απέκκριση ποικίλλει από 6.2 έως 10.6 ώρες. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η υδρολυτική διάσπαση του εστερικού δεσμού. Η από του στόματος χορηγούμενη N-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη απεκκρίνεται μέσω των κοπράνων και των ούρων. Μελέτες στον άνθρωπο δείχνουν ότι 2 έως 5% των ραδιενεργών δόσεων απεκκρίνεται μέσω των νεφρών μετά από του στόματος χορήγηση και 0.7 έως 1.6% μετά από ορθική χορήγηση. Περίπου 90% της ανακτώμενης ραδιενέργειας μπορεί να βρεθεί στα κόπρανα μετά από του στόματος χορήγηση. Η απέκκριση από τα ούρα της Ν-βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης είναι λιγότερο από 0.1% της δόσης. Η μέση φαινόμενη κάθαρση (CL/F) σε από του στόματος δόσεις των 100 έως 400 mg ποικίλλουν από 881 έως 1420 L/min, ενώ οι αντίστοιχοι όγκοι κατανομής για το ίδιο εύρος ποικίλλουν από 6.13 έως 11.3 × 10⁵ L, πιθανότατα εξαιτίας της πολύ χαμηλής συστηματικής βιοδιαθεσιμότητας. Οι μεταβολίτες που απεκκρίνονται μέσω της νεφρικής οδού παρουσιάζουν χαμηλή δέσμευση με μουσκαρινικούς υποδοχείς και επομένως δε θεωρείται ότι συμβάλλουν στη δράση της N-βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης.

Η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη παρουσιάζει ένα χαμηλό δείκτη τοξικότητας: η από του στόματος LD₅₀ αντιστοιχεί με 1000-3000 mg/kg στους ποντικούς, 1040-3300 mg/kg στους επίμυες, και 600 mg/kg στους σκύλους.

Σημεία τοξικότητας είναι η αταξία, ο ελαττωμένος μυϊκός τόνος, και επιπροσθέτως στους ποντικούς ο τρόμος και οι σπασμοί, στους σκύλους η μυδρίαση, η ταχυκαρδία και η ξηρότητα των βλεννογόνων.

Θάνατοι από αναπνευστική ανακοπή παρατηρήθηκαν εντός 24 ωρών. Η ενδοφλέβια LD₅₀ της N-βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης ήταν 10-23 mg/kg στους ποντικούς και 18 mg/kg στους αρουραίους.

Σε μελέτες, επανειλημμένης χορήγησης από το στόμα πέρα των 4 εβδομάδων, οι αρουραίοι έδειξαν ανοχή σε 500 mg/kg ενώ δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες (NOAEL). Σε δόση 2000 mg/kg, με δράση στα σπλαχνικά παρασυμπαθητικά γάγγλια, η Νβουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη παρέλυσε τη γαστρεντερική λειτουργία που είχε σαν αποτέλεσμα επίμονο δυσκοιλιότητα. Έντεκα από τους 50 αρουραίους πέθαναν. Αιματολογικά και κλινικά στοιχεία δεν έδειξαν δοσοεξαρτώμενες διαφοροποιήσεις. Πέραν των 26 εβδομάδων, οι αρουραίοι έδειξαν ανοχή στα 200 mg/kg, ενώ στα 250 και 1000 mg/kg, η γαστρεντερική λειτουργία κατεστάλη και επήλθε ο θάνατος.

Το NOAEL για μια μελέτη 39-εβδομάδων σε σκύλους από του στόματος (καψάκιο) ήταν 30 mg/kg. Η πλειοψηφία των κλινικών ευρημάτων αποδίδεται σε οξείες επιδράσεις της Nβουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης σε υψηλές δόσεις (200 mg/kg). Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητα ιστοπαθολογικά ευρήματα.

Επαναλαμβανόμενη ενδοφλέβια δόση 1 mg/kg ήταν καλώς ανεκτή από επίμυες σε μια μελέτη 4 εβδομάδων. Σε δόση 3 mg/kg συνέβησαν σπασμοί, αμέσως μετά την ένεση. Επίμυες, στους οποίους χορηγήθηκαν 9 mg/kg, πέθαναν από αναπνευστική παράλυση. Σκύλοι στους οποίους χορηγήθηκαν ενδοφλέβια για πάνω από 5 εβδομάδες δόσεις 2 × 1, 2 × 3, 2 × 9 mg/kg, εμφάνισαν δοσοεξαρτώμενη μυδρίαση, η οποία εμφανίστηκε σε όλα τα άτομα στα οποία χορηγήθηκε το φάρμακο. Επιπροσθέτως, με δόση 2 × 9 mg/kg παρατηρήθηκαν αταξία, σιελόρροια και μειωμένο σωματικό βάρος και μειωμένη πρόσληψη τροφής. Τα διαλύματα ήταν τοπικώς καλώς ανεκτά.

Μετά από επαναλαμβανόμενες ενδομυϊκές ενέσεις, η δόση των 10 mg/kg ήταν συστηματικά καλώς ανεκτή, αλλά αλλοιώσεις στους μυς στο σημείο της ένεσης ευκρινώς αυξημένες σε σχέση με τους επίμυες ελέγχου. Σε δόσεις 60 και 120 mg/kg, η θνησιμότητα ήταν υψηλή και οι τοπικές βλάβες αυξάνονταν δοσοεξαρτώμενα.

Η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη δεν εμφάνισε εμβρυοτοξική, ούτε τερατογενετική δράση σε δόσεις από το στόμα μέχρι 200 mg/kg σε δίαιτα (αρουραίοι) και 200 mg/kg σε υπερσιτισμό ή 50 mg/kg υποδορίως (κόνικλοι). Η γονιμότητα δεν επηρεάστηκε αρνητικά σε δόσεις μέχρι 200 mg/kg από του στόματος.

Όπως άλλα κατιονικά φάρμακα, η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη αλληλεπιδρά με το σύστημα μεταφοράς χολίνης των ανθρώπινων επιθηλιακών κυττάρων του πλακούντα in vitro. Δεν έχει αποδειχθεί μεταφορά της N-βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης στον εμβρυϊκό σάκο.

Τα υπόθετα N-βουτυλοβρωμιούχου υοσκίνης ήταν τοπικά καλώς ανεκτά.

Σε ειδικές μελέτες που αφορούσαν την τοπική ανοχή, επαναλαμβανόμενη ενδομυϊκή ένεση 15 mg/kg BUSCOPAN για 28 ημέρες μελετήθηκε σε σκύλους και πιθήκους. Μικρή εστιακή νέκρωση στο σημείο της ένεσης παρατηρήθηκε μόνο στους σκύλους. Το BUSCOPAN ήταν καλώς ανεκτό σε αρτηρίες και φλέβες ώτων κονίκλου. In vitro πειράματα, με ενέσιμο διάλυμα 2 % BUSCOPAN δεν έδειξαν αιμολυτική δράση όταν αναμίχθηκαν με 0.1 mL ανθρώπινου αίματος.

Η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη δεν εμφάνισε μεταλλαξογόνο ή κλαστογόνο δράση σε δοκιμασία Αmes, σε in vitro μελέτη γονιδιακής μετάλλαξης σε κύτταρα θηλαστικών V79 (HPRT δοκιμασία) και σε μια in vitro δοκιμασία χρωμοσωμικής ανωμαλίας σε ανθρώπινα περιφερικά λεμφοκύτταρα. In vivo, η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη ήταν αρνητική στη δοκιμασία μικροπυρήνων μυελού των οστών στους αρουραίους. Δεν υπάρχουν in vivo μελέτες καρκινογένεσης. Παρ' όλα ταύτα, η Ν-βουτυλοβρωμιούχος υοσκίνη δεν έδειξε ογκογόνος δράση σε δύο μελέτες με χορήγηση σε αρουραίους επί 26 εβδομάδες μέχρι 1000 mg/kg.