Νικοτίνη

Η νικοτίνη, η κύρια αλκαλοειδής ένωση των προϊόντων καπνού και μια φυσικά απαντώμενη αυτόνομη ουσία, είναι ένας αγωνιστής των υποδοχέων της νικοτίνης στο περιφερικό και το κεντρικό νευρικό σύστημα με έντονη επίδραση στο ΚΝΣ και στο καρδιαγγειακό σύστημα.

Η νικοτίνη, το πρωταρχικό αλκαλοειδές στα προϊόντα καπνού και μια φυσικά απαντώμενη αυτόνομη ουσία, είναι ένας αγωνιστής του υποδοχέα της νικοτίνης στο περιφερικό και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Η νικοτίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι εθιστική, κατά την κατανάλωση προϊόντων καπνού.

Η απότομη διακοπή του καπνίσματος, μετά από παρατεταμένη περίοδο καθημερινής χρήσης, προκαλεί σύνδρομο στέρησης, το οποίο περιλαμβάνει τουλάχιστον τέσσερα από τα ακόλουθα συμπτώματα: δυσφορία ή καταθλιπτική διάθεση, αϋπνία, ευερεθιστότητα, αίσθημα απογοήτευσης ή οργής, άγχος, δυσκολία συγκέντρωσης, διέγερση ή ανυπομονησία, μειωμένη καρδιακή συχνότητα, αυξημένη όρεξη και αύξηση του σωματικού βάρους. Η σφοδρή επιθυμία λήψης νικοτίνης θεωρείται ως ένα αναγνωρισμένο κλινικό σύμπτωμα του συνδρόμου στέρησης.

Οι κλινικές μελέτες έδειξαν ότι τα προϊόντα υποκατάστασης νικοτίνης μπορούν να βοηθήσουν τους καπνιστές να απέχουν από το κάπνισμα ή να μειώσουν τις συνήθειες του καπνίσματος μειώνοντας τα συμπτώματα στέρησης.

Από τους στόματος χορήγηση

Η πλήρης διάλυση των τροχίσκων μέσα στη στοματική κοιλότητα επιτυγχάνεται γενικώς μέσα σε 30 λεπτά. Η νικοτίνη απορροφάται στο στοματικό βλεννογόνο. Η μέγιστη συγκέντρωση περίπου 4,20 ng/ml επιτυγχάνεται σε 50 περίπου λεπτά μετά από μία εφάπαξ δόση.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής μετά από ενδοφλέβια χορήγηση νικοτίνης είναι 2-3 l/kg και ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 2 ώρες. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μικρότερη του 5%. Έτσι, οι αλλαγές στη σύνδεση της νικοτίνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ως αποτέλεσμα φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων ή αλλαγών στις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν επηρεάζουν απαραίτητα τις κινητικές παραμέτρους της νικοτίνης.

Μεταβολισμός

Ο μεταβολισμός είναι κυρίως ηπατικός. Περισσότεροι από 20 μεταβολίτες νικοτίνης έχουν ταυτοποιηθεί και όλοι θεωρούνται λιγότερο ενεργοί από τη νικοτίνη. Ο κύριος μεταβολίτης της νικοτίνης στο πλάσμα, η cotinine, έχει χρόνο ημίσειας ζωής 15 με 20 ώρες και η συγκέντρωσή της επιτυγχάνει επίπεδα 10 φορές υψηλότερα από αυτά της νικοτίνης. Η νικοτίνη μεταβολίζεται επίσης στα νεφρά και στους πνεύμονες.

Απομάκρυνση

Η μέση κάθαρση του πλάσματος είναι περίπου 70 λίτρα την ώρα. Οι κύριοι μεταβολίτες που απεκκρίνονται στα ούρα είναι η cotinine (15% της δόσης) και η trans-3-hydroxycotinine (45% της δόσης). Περίπου το 10% της νικοτίνης απεκκρίνεται στα ούρα σε αμετάβλητη μορφή. Αυτό το ποσοστό μπορεί να αυξηθεί στο 30% στην περίπτωση σημαντικής σπειραματικής διήθησης ή οξέωσης των ούρων (pH<5).

Διαδερμική χρήση

Η νικοτίνη απορροφάται απευθείας μέσω του δέρματος και εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία. Μία και μόνο εφαρμογή νικοτίνης σε υγιή καπνιστή, που έχει διακόψει το κάπνισμα, δείχνει ότι η απορρόφηση συμβαίνει σταδιακά και ότι τα πρώτα ανιχνεύσιμα επίπεδα νικοτίνης βρίσκονται 1 με 2 ώρες μετά την εφαρμογή. Στη συνέχεια οι συγκεντρώσεις του πλάσματος αυξάνουν σταδιακά μέχρι ένα σταθερό επίπεδο, το οποίο επιτυγχάνεται 8 με 10 ώρες περίπου μετά την εφαρμογή.

Μετά την αφαίρεση του έμπλαστρου, τα επίπεδα της νικοτίνης στο πλάσμα πέφτουν πιο αργά από το αναμενόμενο δεδομένου του χρόνου ημιπεριόδου απομάκρυνσης της νικοτίνης από το πλάσμα (μετά από ενδοφλέβια χορήγηση: 2 ώρες). Η πιθανή ύπαρξη αποθέματος στο δέρμα εξηγεί γιατί περίπου το 10% της νικοτίνης που φτάνει στο αίμα προέρχεται από το δέρμα μετά την αφαίρεση του έμπλαστρου. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του έμπλαστρου, συγκρινόμενη με ενδοφλέβια έγχυση νικοτίνης, είναι περίπου 77%.

Η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (0-24 ώρες) αυξάνει ανάλογα με τη δόση νικοτίνης που ελευθερώνεται από τα έμπλαστρα: 7 mg, 14 mg και 21 mg ανά 24 ώρες. Μετά από επαναλαμβανόμενη εφαρμογή των εμπλάστρων 14 mg/24 ώρες και 21 mg/24 ώρες, η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση κυμαίνεται από 7,1 ως 12,0 ng/ml και από 10,3 ως 17,7 ng/ml, αντίστοιχα. Ο όγκος κατανομής της νικοτίνης είναι υψηλός, μεταξύ 1 και 3 l/kg. Η νικοτίνη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και τον πλακούντα και αποβάλλεται στο μητρικό γάλα. Η συνδεδεμένη με νικοτίνη πρωτεΐνη του πλάσματος είναι αμελητέα (<5%).

Η απομάκρυνση επιτυγχάνεται κυρίως μέσω της ηπατικής οδού και οι κύριοι μεταβολίτες είναι οι ουσίες cotinine και nicotine 1'-Ν-oxide. Η νεφρική απομάκρυνση αμετάβλητης νικοτίνης εξαρτάται από το pH και είναι ελάχιστη στην περίπτωση αλκαλικού pH ούρων.

Δια εισνοής

Απορρόφηση

Η μέγιστη συγκέντρωση των 5,3 ng/mL επιτυγχάνεται εντός 13 λεπτών μετά τη χορήγηση δόσης 2 mg. Συγκρίνοντας την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) κατά τα 10 πρώτα λεπτά μετά τη χορήγηση, οι εκτιμήσεις του στοματικού εκνεφώματος σε δόση των 1 και 2 mg υπερβαίνουν τις εκτιμήσεις των μασώμενων δισκίων νικοτίνης και των τροχίσκων νικοτίνης σε δόσεις των 4 mg (0,48 και 0,64 h*ng/mL έναντι 0,33 και 0,33 h*ng/mL).

Οι εκτιμήσεις της AUC_∞ καταδεικνύουν ότι η βιοδιαθεσιμότητα της νικοτίνης που χορηγείται με στοματικό εκνέφωμα είναι παρόμοια με τη βιοδιαθεσιμότητα των μασώμενων δισκίων νικοτίνης ή των τροχίσκων. Η AUC_∞ του στοματικού εκνεφώματος των 2 mg μετράται στο 14,0 h*ng/mL σε σύγκριση με 23,0 h*ng/mL και 26,7 h*ng/mL για τα μασώμενα δισκία νικοτίνης των 4 mg και τους τροχίσκους νικοτίνης των 4 mg, αντίστοιχα.

Οι μέσες συγκεντρώσεις νικοτίνης σταθερής κατάστασης στο πλάσμα που επιτεύχθηκαν μετά τη χορήγηση της μέγιστης δόσης (δηλ. 2 ψεκασμοί του εκνεφώματος του 1 mg ανά 30 λεπτά) είναι περίπου της τάξης μεγέθους των 28,8 ng/mL σε σύγκριση με 23,3 ng/mL για την τσίχλα νικοτίνης των 4 mg (1 τσίχλα, ανά ώρα) και με 25,5 ng/mL για τους τροχίσκους νικοτίνης των 4 mg (1 παστίλια, ανά ώρα).

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της νικοτίνης είναι περίπου 2 έως 3 l/kg.

Η δέσμευση της νικοτίνης από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μικρότερη από 5%. Συνεπώς, οι μεταβολές στη δέσμευση της νικοτίνης από τη χρήση συγχορηγούμενων φαρμάκων ή λόγω αλλοιώσεων των πρωτεϊνών πλάσματος από νοσηρές καταστάσεις δεν αναμένεται να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της νικοτίνης.

Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα

Υπάρχει μόνο μια μικρή απόκλιση από τη γραμμικότητα δόσης της AUC_∞ και της C_max όπως καταδεικνύεται όταν χορηγούνται μονές δόσεις των 1, 2, 3 και 4 ψεκασμών του 1 mg στοματικού εκνεφώματος.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η σταδιακή αύξηση της σοβαρότητας της νεφρικής δυσλειτουργίας συνδέεται με μειωμένη ολική κάθαρση της νικοτίνης. Η κάθαρση της νικοτίνης μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 50% σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα νικοτίνης σε καπνιστές που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική της νικοτίνης δεν επηρεάζεται σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία 5 κατά Child-Pugh) και μειώθηκε κατά 40-50% σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία 7 κατά Child-Pugh). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για άτομα με βαθμολογία >7 κατά Child-Pugh.

Ηλικιωμένοι

Διαπιστώθηκε μικρή μείωση της ολικής κάθαρσης της νικοτίνης, η οποία δεν δικαιολογεί προσαρμογή της δόσης, σε υγιείς ηλικιωμένους ασθενείς.

Οι δοκιμασίες in vitro γονοτοξικότητας της νικοτίνης κατέδειξαν αρνητικά αποτελέσματα κατά κύριο λόγο. Υπήρξαν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα από δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν σε υψηλές συγκεντρώσεις νικοτίνης.

Οι δοκιμασίες γονοτοξικότητας in vivo ήταν αρνητικές.

Πειράματα σε ζώα έδειξαν ότι η έκθεση στη νικοτίνη προκαλεί μειωμένο βάρος κατά τη γέννηση, μειωμένο βάρος νεογνών και μειωμένη επιβίωση των απογόνων.

Τα αποτελέσματα των μελετών καρκινογένεσης δεν κατέδειξαν σαφή στοιχεία ογκογενετικής δράσης της νικοτίνης.