Ιπρατρόπιο

Το ιπρατρόπιο είναι ένα τεταρτοταγές παράγωγο του αμμωνίου με αντιχολινεργικές (παρασυμπαθητικολυτικές) ιδιότητες.

Θεωρείται ότι η βρογχοδιασταλτική του δράση παραμένει και σε άτομα που λαμβάνουν β-αναστολείς. Tο φάρμακο μπορεί να είναι χρήσιμο όταν η χρήση ξανθινικών παραγώγων ή αδρενεργικών διεγερτών δεν ενδείκνυται ή δεν είναι ανεκτή από τον ασθενή. Προτιμάται σε ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα ή εμφύσημα. H μέγιστη βρογχοδιασταλτική δράση παρατηρείται 30-90 περίπου λεπτά μετά την εισπνοή.

Σε προκλινικές μελέτες φαίνεται ότι το ιπρατρόπιο μέσω του παρασυμπαθητικού αναστέλλει αντανακλαστικά ανταγωνιζόμενο την δράση της ακετυλοχολίνης, την μεταβιβαστική ουσία που απελευθερώνεται από το πνευμονογαστρικό νεύρο. Τα αντιχολινεργικά παρεμποδίζουν την αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (κυκλικό GMP) που οφείλεται στην αλληλεπίδραση της ακετυλοχολίνης με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς στις λείες μυϊκές ίνες των βρόγχων.

Η βρογχοδιαστολή που ακολουθεί την εισπνοή ιπρατροπίου είναι αποτέλεσμα κυρίως τοπικής και όχι συστηματικής δράσης. Προκλινικά και κλινικά στοιχεία δεν υποδηλώνουν επιβλαβή δράση του ιπρατροπίου στην απέκκριση της βλέννης στους αεραγωγούς, στη βλεννοκροσωτή κάθαρση ή στην ανταλλαγή αερίων.

Μελέτες διάρκειας έως τριών μηνών, οι οποίες περιελάμβαναν ενήλικες ασθενείς με άσθμα και Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια και ασθματικά παιδιά, κατά τις οποίες συνεκρίθησαν η φαρμακοτεχνική μορφή με HFA και η φαρμακοτεχνική μορφή με CFC, έδειξαν ότι οι δύο φαρμακοτεχνικές μορφές είναι θεραπευτικά ισοδύναμες.

Σε ελεγχόμενες μελέτες 90 ημερών σε ασθενείς με βρογχόσπασμο, συσχετιζόμενο με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (χρόνια βρογχίτιδα και εμφύσημα) σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία επήλθε εντός 15 λεπτών, έφτασε σε μέγιστο σε 1-2 ώρες και διήρκησε για χρονικό διάστημα έως 4-6 ώρων.

Σε ελεγχόμενες μελέτες 90 ημερών σε ασθενείς με βρογχόσπασμο, συσχετιζόμενο με άσθμα, σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία (αύξηση του FEV₁ κατά 15%) επήλθε στο 51% των ασθενών.

Η δραστική ουσία απορροφάται πολύ γρήγορα μετά από του στόματος εισπνοή. Μετά την εισπνοή η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα είναι το 7% της δόσης. Οι βασικές φαρμακοκινητικές παράμετροι υπολογίστηκαν από τα επίπεδα στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Μια ταχεία διφασική μείωση παρατηρείται για το ιπρατρόπιο. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης αποβολής ήταν περίπου 1.6 ώρες. Μετά από ραδιοεπισήμανση ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου και των μεταβολιτών του βρέθηκε να είναι 3.6 ώρες. Οι κύριοι μεταβολίτες που βρέθηκαν στα ούρα έχουν ασθενή σύνδεση με το μουσκαρινικό υποδοχέα. Η ολική κάθαρση της δραστικής ουσίας είναι 2.3 λίτρα/λεπτό. Περίπου 40% της κάθαρσης είναι νεφρική (0,9 λίτρα/λεπτό), 60% μη-νεφρική π.χ. κυρίως ηπατομεταβολική.

Ο όγκος κατανομής(V_z) είναι 338 λίτρα (με αντιστοιχία περίπου 4.6 λίτρα/χγρ.). Η νεφρική απέκκριση της δραστικής είναι 46% της δόσης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και 3% της δόσης μετά από του στόματος χορήγηση. Το φάρμακο έχει ελάχιστη σύνδεση (<20%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Το ιόν του ιπρατρόπιου δεν διέρχεται δια του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού, λόγω της τεταροταγούς αμινικής δομής του μορίου.

Απορρόφηση

Το θεραπευτικό αποτέλεσμα του ιπρατροπίου προκαλείται από τοπική δράση στους αεραγωγούς. Οι χρονικές πορείες της βρογχοδιαστολής και της συστηματικής φαρμακοκινητικής δεν είναι παράλληλες.

Μετά την εισπνοή 10 έως 30% της δόσης εναποτίθεται γενικά στους πνεύμονες, ανάλογα με τη φαρμακοτεχνική μορφή και την τεχνική εισπνοής. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης, μέσω κατάποσης, αποβάλλεται διαμέσου του γαστρεντερικού σωλήνα.

Η ποσότητα της δόσης που εναποτέθηκε στους πνεύμονες φτάνει στην κυκλοφορία του αίματος άμεσα (εντός λίγων λεπτών).

Η συνολική νεφρική απέκκριση (0-24 ώρες) της μητρικής ένωσης είναι περίπου 46% της ενδοφλεβίως χορηγημένης δόσης, λιγότερο από 1% της από του στόματος δόσης και περίπου 3 έως 13% της εισπνεόμενης δόσης. Με βάση αυτά τα δεδομένα η συνολική συστηματική βιοδιαθεσιμότητα των από του στόματος και των εισπνεόμενων δόσεων βρωμιούχου ιπρατροπίου εκτιμώνται στο 2% και 7 έως 28%, αντίστοιχα.

Λαμβάνοντας αυτό υπόψη, τα ποσοστά δόσεων βρωμιούχου ιπρατροπίου που καταπίνονται δε συμβάλλουν σημαντικά σε συστηματική έκθεση.

Κατανομή

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που περιγράφουν τη διάθεση του ιπρατροπίου, υπολογίστηκαν από τα επίπεδα στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Μια ταχεία διφασική μείωση παρατηρείται στις συγκεντρώσεις πλάσματος. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής στη σταθερή κατάσταση (V_dss) είναι περίπου 176 L. Το φάρμακο συνδέεται ελάχιστα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (λιγότερο από 20%). Το βρωμιούχο ιπρατρόπιο, ως άλας του τεταρτοταγούς αμμωνίου δε διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής φάσης αποβολής είναι περίπου 1,6 ώρες.

Βιομετασχηματισμός

Το ιπρατρόπιο έχει ολική κάθαρση 2,3 λίτρα/λεπτό. και νεφρική κάθαρση 0,9 λίτρα/λεπτό. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση περίπου 60% της δόσης μεταβολίζεται κυρίως με σύζευξη.

Αποβολή

Μετά από εισπνοή βρωμιούχου ιπρατροπίου με HFA 134a ή CFR ως προωθητικό, η αθροιστική νεφρική απέκκριση για διάστημα 24 ωρών ήταν περίπου 12% και 10%, αντίστοιχα.

Σε μια μελέτη ισοζυγίου απέκκρισης η αθροιστική νεφρική απέκκριση (6 ημέρες) της σχετιζόμενης με το φάρμακο ραδιενεργής ακτινοβολίας (περιλαμβανομένου του μητρικού φαρμάκου και όλων των μεταβολιτών) αποδόθηκε σε 72,1% μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, 9,3% μετά από χορήγηση από το στόμα και 3,2% μετά από εισπνοή. Η συνολική ραδιενεργή ακτινοβολία που απεκκρίθηκε μέσω των κοπράνων ήταν 6,3% μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, 88,5% μετά από χορήγηση από το στόμα και 69,4% μετά από εισπνοή. Όσον αφορά στην απέκκριση της σχετιζόμενης με το φάρμακο ραδιενεργής ακτινοβολίας μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η κύρια απέκκριση γίνεται μέσω των νεφρών. Ο χρόνος ημίσειας ζωής με βάση τη συνολική ραδιενέργεια για το μητρικό φάρμακο και τους μεταβολίτες του είναι 3,6 ώρες. Οι κύριοι μεταβολίτες μέσω των ουροφόρων οδών συνδέονται ελάχιστα στο μουσκαρινικό υποδοχέα και πρέπει να θεωρηθούν ως αναποτελεσματικοί.

Η τοπική και συστηματική ανοχή του βρωμιούχου ιπρατροπίου έχει μελετηθεί εκτενώς σε ποικίλα είδη ζώων με τη χρήση διαφόρων οδών χορήγησης.

Η οξεία τοξικότητα από εισπνοή, από του στόματος και από ενδοφλέβια χορήγηση έχει εκτιμηθεί σε διάφορα είδη τρωκτικών και μη τρωκτικών. Όταν χορηγείται με εισπνοή, η ελάχιστη θανατηφόρος δόση σε αρσενικό ινδικό χοιρίδιο ήταν 199 mg/kg. Σε επίμυες, δεν παρατηρήθηκαν θάνατοι με δόσεις μέχρι των υψηλοτέρων τεχνικά εφικτών δόσεων (δηλ. 0,05 mg/kg μετά από 4 ώρες χορήγησης ή 160 εισπνοές βρωμιούχου ιπρατροπίου 0,02 mg/εισπνοή).

Η από του στόματος LD₅₀ ήταν για το ποντίκι, τον αρουραίο και τον κόνικλο 1.585, 1.925 και 920 mg/kg, αντίστοιχα. Η ενδοφλέβια LD₅₀ για το ποντίκι, τον αρουραίο και το σκύλο ήταν, αντίστοιχα, 13,6, 15,8 και περίπου 18,2 mg/kg. Στα κλινικά συμπτώματα συμπεριλήφθησαν μυδρίαση, ξηρότητα στοματικού βλεννογόνου, δύσπνοια, τρόμος, σπασμοί και/ή ταχυκαρδία.

Επαναλαμβανόμενες μελέτες τοξικότητας έχουν γίνει σε επίμυες, κουνέλια, σκύλους και πιθήκους Rhesus.

Σε μελέτες εισπνοής με διάρκεια ως 6 μηνών σε επίμυες, σκύλους και πιθήκους Rhesus το επίπεδο της μη παρατήρησης ανεπιθύμητων ενεργειών (NOAEL) ήταν 0,38 mg/kg/ημέρα, 0,18 mg/kg/ημέρα και 0,8 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα. Ξηρότητα στοματικού βλεννογόνου και ταχυκαρδία σημειώθηκαν στα σκυλιά. Δεν παρατηρήθηκαν βλάβες σχετιζόμενες με την ουσία μετά από ιστοπαθολογική μελέτη στο βρογχοπνευμονικό παρέγχυμα ή σε άλλο όργανο. Στους επίμυες, το NOAEL μετά από 18 μήνες χορήγησης από το στόμα ήταν 0,5 mg/kg/ημέρα.

Μετά από μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης δι' εισπνοής σε επίμυες διαρκείας ως 6 μηνών, και σε σκύλους διαρκείας ως 3 μηνών, με άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές (ενδορρινική μορφή, εναλλακτικό προωθητικό HFA 134a και φαρμακοτεχνική μορφή κόνεως λακτόζης) δεν προέκυψαν επιπρόσθετες πληροφορίες για το γενικό τοξικολογικό προφίλ του βρωμιούχου ιπρατροπίου.

Ενδορρινική χορήγηση για χρονικό διάστημα έως 6 μήνες αποκάλυψε ένα επίπεδο δόσης χωρίς επιδράσεις (NOEL) >0,20 mg/kg/ημέρα σε σκύλους και επιβεβαίωσε προηγούμενες μελέτες ενδορρινικής χορήγησης, διαρκείας έως 13 εβδομάδων. Επαναλαμβανόμενες μελέτες τοξικότητας βρωμιούχου ιπρατροπίου έδειξαν το τοξικολογικό προφίλ της μορφής HFA 134a και της συμβατικής μορφής CHC να είναι παρόμοια.

Ένα υδατικό διάλυμα βρωμιούχου ιπρατροπίου (0,05 mg/kg) ήταν τοπικά καλά ανεκτό όταν χορηγήθηκε με εισπνοή σε επίμυες (εφάπαξ χορήγηση για 4 ώρες). Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης το βρωμιούχο ιπρατρόπιο ήταν τοπικά καλά ανεκτό.

Ούτε ενεργός αναφυλαξία ούτε παροδικές δερματικές αναφυλακτικές αντιδράσεις δεν παρατηρήθηκαν σε ινδικά χοιρίδια.

Δεν υπήρχαν στοιχεία γενοτοξικότητας in vitro (δοκιμασία Ames) και in vivo (δοκιμασία μικροπυρήνα, δοκιμασία θανατηφόρου επικρατούντος χαρακτήρα σε ποντίκια, κυτταρογενετική δοκιμασία σε κύτταρα του μυελού των οστών κινέζικων χοιριδίων).

Χρόνιες μελέτες σε ποντίκια και επίμυες δεν έδειξαν επιδράσεις ογκογένεσης ή καρκινογένεσης.

Έχουν γίνει μελέτες σε επίμυες, ποντίκια και κουνέλια για διερεύνηση της πιθανής επίδρασης του βρωμιούχου ιπρατροπίου στη γονιμότητα, εμβρυοτοξικότητα και περι-/μεταεμβρυϊκή ανάπτυξη.

Υψηλά επίπεδα δόσης από το στόμα, δηλαδή 1.000 mg/kg/ημέρα στον αρουραίο και 125 mg/kg/ημέρα στα κουνέλια ήταν μητροτοξικό για τα δύο είδη και εμβρυοτοξικό σε επίμυες, όπου το βάρος του εμβρύου μειώθηκε. Δεν παρατηρήθηκαν δυσπλασίες σχετιζόμενες με τη θεραπεία.

Οι τεχνικώς δυνατές, υψηλότερες δόσεις του αερολύματος για εισπνοή σταθερών δόσεων, 1,5 mg/kg/ημέρα σε επίμυες και 1,8 mg/kg/ημέρα σε κουνέλια, δεν έδειξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγή.