Ασικλοβίρη

Η ακικλοβίρη είναι ένας αντι-ιικός παράγοντας με δράση κατά του ιού του απλού έρπητα και του ιού ανεμοβλογιάς-ζωστήρα. Η τοξικότητα για τα κύτταρα του ανθρώπου είναι χαμηλή.

Μετά την είσοδό της στα μολυσμένα από τον ιό του έρπητα κύτταρα, η ακικλοβίρη μετατρέπεται στη δραστική μορφή της. Αυτή αναστέλλει τη δράση του ενζύμου πολυμεράση του DNA του ιού και ως εκ τούτου την αναπαραγωγή της αλυσίδας του ιικού DNA και επομένως τον πολλαπλασιασμό του, χωρίς να επηρεάζει τη φυσιολογική λειτουργία των κυττάρων στον άνθρωπο.

Η ακικλοβίρη είναι αντι-ιικός παράγοντας εξαιρετικά δραστικός in vitro κατά του ιού του απλού έρπητα (HSV) των τύπων Ι και ΙΙ και του ιού ανεμευλογιάς-ζωστήρα. Η τοξικότητα για τα κύτταρα ξενιστές των θηλαστικών είναι χαμηλή.

Η ακικλοβίρη φωσφορυλιώνεται μετά την είσοδό της σε μολυσμένα από έρπητα κύτταρα προς την ενεργό ένωση τριφωσφορική ακικλοβίρη. Το πρώτο στάδιο σ' αυτή τη διαδικασία εξαρτάται από την παρουσία της κωδικοποιουμένης από τον ιό κινάσης της θυμιδίνης. Η τριφωσφορική ακικλοβίρη δρα ως αναστολέας ή υποκατάταστο της ειδικής για τον έρπητα DNA πολυμεράσης προλαβαίνοντας την περαιτέρω σύνθεση DNA από τον ιό, χωρίς να επηρεάζει τις φυσιολογικές κυτταρικές λειτουργίες.

Ιολογία

Η in vitro έκθεση των ιών του απλού έρπητος στην ακικλοβίρη μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη ευαισθησία στους ιούς. Οι ιοί αυτοί συνήθως παρουσιάζουν έλλειψη της κινάσης της θυμιδίνης. Το ένζυμο αυτό είναι υπεύθυνο για την ενεργοποίηση της ακικλοβίρης. Ωστόσο, μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν πως τα στελέχη αυτά είναι λιγότερο ιογόνα.

Παρόμοια στελέχη ιών παρατηρήθηκαν κατά καιρούς κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων και ανοικτών μελετών σε λίγους, ευρέως και σοβαρά ανοσοανεπαρκείς ασθενείς όπως σε δέκτες μοσχευμάτων μυελού των οστών ή σε ασθενείς με εγγενή, βαρειά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια.

Η εμφάνιση λοιμώξεων από αυτούς τους ιούς δεν επιδείνωσε την κλινική εικόνα, ενώ σε μερικές περιπτώσεις ο ιός εξαφανίσθηκε πάλι αυτομάτως.

Κατά τη θεραπεία τέτοιων σοβαρά ανοσοανεπαρκών ασθενών, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανή ανάπτυξη κατεσταλμένων, ευαίσθητων ιών. Ωστόσο, απαιτείται μακρά κλινική εμπειρία που να παρέχει περισσότερα στοιχεία για το συσχετισμό μεταξύ της in vitro ευαισθησίας του ιού και της κλινικής ανταποκρίσεως στη θεραπεία με ακικλοβίρη.

Από μελέτες με ενδοφλέβια ακικλοβίρη, ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα προσδιορίσθηκε σε περίπου 2,9 ώρες. Το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου αποβάλλεται αμετάβλητο από τα νεφρά. Η νεφρική κάθαρση της ακικλοβίρης είναι σημαντικά μεγαλύτερη από την κάθαρση της κρεατινίνης δείχνοντας ότι η σωληναριακή έκκριση, εκτός από τη σπειραματική διήθηση, συντελεί στην απομάκρυνση του φαρμάκου από τα νεφρά.

Η 9-καρβοξυμεθοξυμεθυλγουανίνη είναι ο μοναδικός σημαντικός μεταβολίτης της ακικλοβίρης και αντιστοιχεί στο 10-15% της δόσης που αποβάλλεται στα ούρα. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η μέση ημιπερίοδος ζωής βρέθηκε να είναι 19,5 ώρες. Η μέση ημιπερίοδος ζωής της ακικλοβίρης κατά τη διάρκεια αιμοδιάλυσης ήταν 5,7 ώρες. Τα επίπεδα της ακικλοβίρης στο πλάσμα πέφτουν περίπου 60% κατά τη διάρκεια της αιμοδιύλισης. Στους ηλικιωμένους η ολική κάθαρση σώματος μειώνεται με την αύξηση της ηλικίας και συνοδεύεται από μειώσεις στην κάθαρση της κρεατινίνης αν και υπάρχει μικρή μεταβολή στην τελική ημιπερίοδο ζωής στο πλάσμα.

Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις ακικλοβίρης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση (C^ssmax) μετά την εντός μίας ώρας έγχυσης 5 ή 10mg/kg ακικλοβίρης, ήταν 9,8 και 20,7 micrograms/ml αντιστοίχως. Τα αντίστοιχα μέσα ελάχιστα επίπεδα που μετρήθηκαν 7 ώρες αργότερα ήταν 0,7 και 2,3 micrograms/ml αντιστοίχως.

Σε παιδιά ηλικίας άνω του ενός έτους που τους χορηγήθηκε δόση 250mg/m² αντί για 5mg/kg και δόση 500mg/m² αντί για 10mg/kg φαρμάκου, παρατηρήθηκαν παρόμοια μέσα μέγιστα (C^ssmax) και μέσα ελάχιστα (C^ssmin) επίπεδα.

Σε νεογνά (ηλικίας 0-3 μηνών) που αντιμετωπίσθηκαν θεραπευτικά με δόση 10mg/kg ανά 8ωρο υπό μορφή ωριαίας έγχυσης, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση (Cssmax) ήταν 13,8 micrograms/ml, ενώ η αντίστοιχη ελάχιστη (C^ssmin) ήταν 2,3 micrograms/ml.

H τελική ημιπερίοδος ζωής του φαρμάκου στο πλάσμα στους ασθενείς αυτούς ήταν 3,8 ώρες. Τα επίπεδα του φαρμάκου στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κυμαίνονται περίπου στο 50% των αντιστοίχων επιπέδων στο πλάσμα. Η πρωτεϊνική σύνδεση της ακικλοβίρης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι σχετικά χαμηλή (9-33%) και γι αυτό το λόγο δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, που να οφείλονται σε παρεκτόπιση της ακικλοβίρης από τις θέσεις πρωτεϊνικής σύνδεσής της.

Η ακικλοβίρη απορροφάται γρήγορα από το επιθήλιο του κερατοειδή χιτώνα του οφθαλμού και από τους επιφανειακούς οφθαλμικούς ιστούς.

Στα ζώα επιτυγχάνεται αντι-ιϊκή συγκέντρωση του φαρμάκου στο υδατοειδές υγρό του οφθαλμού. Μέχρι σήμερα δεν έχει επιτευχθεί ο προσδιορισμός της ακικλοβίρης στο αίμα μετά την τοπική εφαρμογή της αλοιφής στον οφθαλμό. Όμως, ίχνη του φαρμάκου είναι δυνατόν να μετρηθούν στα ούρα. Αυτή η συγκέντρωση του φαρμάκου δεν είναι σημαντική από κλινική άποψη.